顺德医院沈洁团队成果展示： 甲状腺激素敏感性与代谢病系列研究

　　

近期，顺德医院内分泌与代谢科沈洁教授团队先后在国际权威期刊Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism、Annals of Medicine、European Thyroid Journal上发表甲状腺激素敏感性系列研究，揭示了即使在甲状腺功能正常的人群中，甲状腺激素敏感性受损与多种代谢性疾病，甚至全因死亡率相关。

甲状腺激素，特别是游离甲状腺素（FT4）和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)，是能量代谢和脂质代谢的主要内分泌调节因子。有证据表明即使在正常范围内，甲状腺功能的细微变化也会对代谢新陈代谢产生重大影响。甲状腺激素的敏感性可分为中枢敏感性和外周敏感性，前者影响垂体反馈设定点，后者影响甲状腺激素在组织中的代谢。FT3/FT4比值反应脱碘酶活性和甲状腺激素外周敏感性，TFQI是反映甲状腺激素中枢敏感性的新型指数。TFQI_FT4=cumulative distribution function (cdfFT4)?(1?cdfTSH)，TFQI_FT3=cumulative distribution function(cdfFT3)?(1?cdfTSH),是由TSH和FT3或FT4组成的综合指标。TFQI的值为-1至1。值越高表示甲状腺激素敏感性越低。

在甲功正常的成人中，甲状腺激素敏感性与脂肪肝、糖尿病及全因死亡的关系至今仍不清楚。因此，本团队基于顺德区Speed-shunde队列及美国国家健康与营养调查（NHANES)，旨在调查在甲状腺功能正常人群中，甲状腺激素敏感性与脂肪肝、糖尿病及全因死亡的关系。

甲状腺激素敏感性与脂肪肝及肝纤维化

万亨主治医师、博士研究生余根凤等为共同第一作者，柳岚主任、沈洁教授为共同通讯作者。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）的全球发病率估计占全球总人口的33%，而且还在以惊人的速度持续增长。代谢功能障碍相关性脂肪肝（MAFLD）是代替非酒精性脂肪肝的一个新概念。最近的一项荟萃分析和系统综述报告称，在涉及300多万人的汇总分析中，MAFLD的总患病率为38.77%。中国、美国和全球的糖尿病患病率分别为11.7%、11.6%和6.1%，由于糖尿病的高发病率及其相关的致残、死亡风险，糖尿病也已然成为严重的全球健康问题。因此，确定MAFLD等代谢性疾病的潜在标志物或风险因素至关重要。

为了研究甲状腺激素敏感性与MAFLD的关系，研究一纳入7906名甲功正常人群，通过多因素逻辑回归、多变量线性回归和限制性立方样条（RCS）分析发现：与FT3/FT4比值在第一四分位数（Q1）的研究对象相比，FT3/FT4比值在第四四分位数（Q4）的研究对象的MAFLD患病率增加了62%，与TFQI_FT3在Q1的研究对象相比，TFQI_FT3在Q4的研究对象的MAFLD患病率增加了40%。此外，与Q1的研究对象相比，TFQI_FT3在Q4的研究对象的肝纤维化患病率增加了45%。

结果表明，甲状腺中枢敏感性受损与MAFLD患病率升高及向肝纤维化的进展有关。

甲状腺激素敏感性与糖尿病

万亨主治医师、博士研究生余根凤、硕士研究生何雅君为共同第一作者，柳岚主任、沈洁教授为共同通讯作者。

为了研究甲状腺激素敏感性与糖尿病的关系，研究二纳入2296名来自NHANES研究的甲功正常的美国人群，和8319名来自SPEED-Shunde的中国人群，通过多因素逻辑回归、RCS、广义有序logit回归分析发现：TFQI_FT3与美国和中国糖尿病患病率升高有关。然而，TFQI_FT4仅与美国糖尿病患病率升高有关，而与中国糖尿病患病率无关。即甲状腺激素中枢敏感性越低.则患糖尿病的可能性越高，本研究呈现的人群差异需要大规模、多中心研究进一步验证。

甲状腺激素敏感性与全因死亡

博士研究生余根凤、刘思洋、宋橙为共同第一作者，万亨主治医师、沈洁教授为共同通讯作者。

脂肪肝及糖尿病均是造成心血管疾病及相关并发症死亡的危险因素。我们进一步探讨在甲状腺功能正常人群中，甲状腺激素敏感性与全因死亡风险的关系。研究三纳入6243名来自NHANES研究的甲功正常的美国人群，通过多因素Cox比例风险模型、RCS、亚组分析发现：全因死亡风险的增加与TFQI_FT4呈正相关，表明全因死亡风险的增加与甲状腺激素中枢敏感性的降低有关。此外，FT3/FT4比值与死亡结局呈U型关系，拐点为0.5。

三项研究结果均强调甲状腺激素敏感性在临床中的潜在价值：甲状腺激素敏感性受损与脂肪肝、肝纤维化及全因死亡均呈正相关。但是目前有关甲状腺激素敏感性与代谢性疾病的机制研究仍然有限，因此还需进一步研究探讨。此外，由于甲状腺激素敏感性指数计算公式涉及累积分布函数，需采用中心化、大数据及智能化模式进行计算，这将限制其在临床中的应用。希望未来能有更多前瞻性列队研究来证实甲状腺激素敏感性与代谢性疾病的相关性，也期待Speed-Shunde队列后续的随访成果。