Science：可变形的超声波贴纸可检测术后并发症

胃肠手术有液体泄漏的风险，这是一种潜在的危及生命的并发症。但是目前还没有可靠的、无创的检测方法。为了解决这一未满足的需求，研究人员开发了一种微小、柔软、灵活的贴纸，可以在体内改变形状，使标准超声技术能够检测到泄漏，以便早期检测和干预。病人康复后，这个柔软的小贴纸就会消失。“这项新技术有可能彻底改变我们在手术后监测病人的方式。”

　　

内稳态包含着人体内部丰富的物理、化学信息。监测内稳态指标对于获得临床患者的病理生理学信息至关重要。目前为止，准确、及时地评估深部组织的内稳态信息通常局限于昂贵且存在健康风险的CT和MRI等成像技术或侵入式活检。近年来，生物电子器件展现出连续、无创地监测与体内平衡相关参数变化的潜力。然而，它们通常依赖于光、热或射频信号来读取信息，使得其采样深度被生物组织的严重耗散而限制在机体表层。而对于临床至关重要的深层组织内稳态信息的实时监测，仍然面临着巨大挑战。

针对以上挑战，美国西北大学John A. Rogers教授团队报道了一类基于超声监测深部组织内稳态的生物可降解器件，通过形状自适应材料结构（BioSUM），实现了对机体深部组织内稳态参数的实时动态且无创的监测。BioSUM可以感知深层机体中特定物理和化学参数的扰动，将其转化为器件自适应的形状变化，通过超声对临床患者的内稳态信息进行实时读取。器件在之后可通过自然代谢反应被机体吸收，避免了手术取出器件的过程，降低了感染风险。BioSUM毫米级的微型化设计也为微创手术提供了可能。相关成果以“Bioresorbable shape-adaptive structures for ultrasonic monitoring of deep-tissue homeostasis”为题发表在《Science》上。中国青年学者刘佳琦，刘乃嘉，徐雅梦，武名政，张昊晖为本文共同第一作者，圣路易斯华盛顿大学Chet W. Hammill教授, 清华大学王禾翎研究员为该工作共同通讯作者。

BioSUM的设计由两部分组成，一是用于感知机体内稳态扰动的形状自适应材料基底，将内稳态的扰动信息转化为器件形状变化的几何信息；二是嵌入在基底中的为超声成像提供对比度的结构设计，将器件的几何变化转化为可被超声读取的图像信息。BioSUM的设计可针对特定的内稳态测量需求进行选取。文中，作者以吻合术并发的消化系统液体泄漏的实时动态跟踪为例，展示了BioSUM在深层体内pH稳态监测背景下的应用。

吻合术并发的消化系统液体泄漏会导致局部 pH 稳态发生改变，并有可能传播到整个腹腔，导致器官功能障碍和衰竭。因此，准确监测吻合部位周围组织的 pH 值，为高灵敏度和特异性的监测早期渗漏提供了可能，以便采取及时的治疗干预，降低消化系统术后并发症的发病率和死亡率。BioSUM可作为外科手术的最后一步，缝合在吻合位置附近，为恢复期间通过超声成像进行pH内稳态的监测提供了基础。该器件毫米级的尺寸和柔软、灵活的机械设计使其可通过注射植入或腹腔镜手术植入。它们的生物可降解特质避免了二次手术取出的步骤。作者分别展示了该类器件监测胃酸泄漏（BioSUM1）、小肠泄漏（BioSUM2）和胰腺泄漏（BioSUM3）等三种消化系统代表性泄漏的能力。

用于监测消化系统泄漏的BioSUM器件由pH响应型水凝胶作为基质材料，并针对相关 pH 值范围、所需机械性能及可降解吸收时间进行优化。作者通过水凝胶的化学材料设计，使得这些水凝胶在偏离机体pH 7.4时快速膨胀，并在相应的酸性或碱性pH环境中保持机械性能的稳定。其中，用于监测胃液和小肠液体泄漏的材料包括poly [2-(dimethylamino)ethyl methacrylate-co-2-(diisopropylamino)ethyl methacrylate] [p(DMAEMA-DPAEMA)] 和 polyethylene glycol diacrylate (PEGDA)。用于碱性胰液泄漏监测的水凝胶采用了poly (acrylic acid-butyl acrylate) [p(AAc-BA)]。作者通过实验测量和有限元（FEA）分析表征了不同pH环境下的膨胀率随时间的变化关系。结果显示，BioSUM在目标pH区间具有明显的快速膨胀、高灵敏度和稳定的机械性能。例如，BioSUM1 在 pH 4.0缓冲溶液中 30 分钟的线膨胀率为 65%。在同一时间内，BioSUM2 在 pH 7.2 中膨胀 12%。当直接接触模拟胃液（pH ~1.2）时，BioSUM1 在不到 1 分钟内膨胀 10%，并在 30 分钟内达到 35% 以上。BioSUM2 在接触 1 mL 模拟肠液（pH ~6.8）时，在 10 分钟内膨胀超过 10%，在 30 分钟内膨胀超过 15%。BioSUM3 在 pH 9 中 30 分钟内膨胀 35%，平衡膨胀率约 40%。BioSUM3 与 1 mL 模拟胰液（pH ~8.2）接触 1 分钟后膨胀 10%，并在 30 分钟内达到 30%。FEA 模型准确预测了所有情况下的膨胀动力学。

当BioSUM器件植入机体深部组织时，超声成像可作为定量评估器件中水凝胶对pH的响应及器件相应的几何形状变化。作者选用了锌（Zn）作为超声成像中的指示结构。Zn是一种被广泛采用的生物可降解吸收金属。这些 Zn 的结构具有与水凝胶和相邻机体软组织不匹配的声阻抗参数，增强了它们在超声成像中的可见度。在超声波扫描过程中，声波穿透组织并被Zn结构反射，形成三个均匀分布的亮点，与生物组织的成像明显区分。BioSUM器件直径上的横截面位置在超声成像中表现为亮段之间的最大间隔，定义了几何形状的实际变化。图3中展示了对植入在大鼠模型胃表面的BioSUM器件进行超声成像的过程。

作者通过超声成像中的信噪比 (SNR) 和横向分辨率量化了信号质量。由于超声波在组织传播时会衰减，所以信噪比 (SNR) 和横向分辨率这两种特性都会随着深度而减弱。实验和数值模拟结果表征了信号质量随深度变化的趋势。结果表明，BioSUM可以在 15 厘米的深度时准确监测到 10% 或更多的尺寸变化，并且 SNR 仍保持在 18 dB 以上，满足医学成像中的清晰可视化要求。

作者用大鼠模型验证了BioSUM通过超声监测消化系统术后泄漏的可行性。BioSUM被植入胃表面并进行14天的跟踪成像，以确认在此生理环境中的稳定性。在第 14 天时，通过在胃上切开 3 毫米的刀口模拟术后的胃液泄漏，并即刻进行 2 小时的成像监测。结果显示，术后第 1 天至第 14 天未进行切口时，BioSUM保持稳定的尺寸。第 14 天进行胃切开术后，BioSUM尺寸在 2 小时内逐渐扩张。值得一提的是，BioSUM器件在监测到泄漏并发生几何形状改变后，膨胀的尺寸能在体内稳定6小时。该性质可为临床实践中的术后泄漏监测提供6小时的诊断窗口，避免了由于延迟超声检查而出现的假阴性读数。类似地，作者对小肠和胰腺泄漏相关的BioSUM进行了大鼠模型中的可行性验证。

作者通过猪模型验证了BioSUM器件对深部组织信号的监测能力。BioSUM能成功穿透环境各异的多层生物组织，在消化系统各个不同深度的器官表面进行成像。在该深度范围内，BioSUM呈现出与生物组织明显不同的超声成像特征。当在各个消化系统器官进行切口后，作者通过超声监测了三种BioSUM在泄漏2小时内的变化。结果显示，三种BioSUM 均表现出明显的尺寸变化并反映在超声成像中。在泄漏发生后的 30 分钟内，平均膨胀率大于10%。

综上，作者开发了一类生物可降解的器件，结合传统的超声成像技术，实现了对体内深部组织内稳态的实时动态无创监测。该类器件基于形状自适应的结构，当体内稳态扰动引起自适应基质发生形变时，器件内的金属点阵排列随之发生变化，并最终通过超声成像准确定量的读取。金属点阵与周围生物组织声阻抗之间的差异在超声图像中可产生高对比度，确保了对器件几何形状变化的精确测量，从而准确地反映机体深部组织的物理或化学生理信号的变化。作者着重探讨了消化系统术后泄漏的临床案例，并用该类器件反映了术后吻合口附近pH 值的变化，成功实现了对泄漏的精准、及时监测，以便进行早期干预。器件在体内植入并工作特定时间后，可自然降解吸收，无需进行二次手术提取。该类器件首次解决了以往生物器件在动态监测体内深处信号时衰减的难点，为内稳态失衡的及时临床干预与调控奠定了基础，极大地推动了术后监测技术的进步。