科学家发现肺癌蛋白的致命弱点

　　

研究人员首次表明，一种蛋白质中驱动癌症生长的关键界面可以作为更有效治疗的靶点。 

这项研究由科学技术设施委员会(STFC)中央激光设施(CLF)领导，使用先进的激光成像技术来识别突变蛋白质的结构细节，帮助它逃避靶向药物。 

该研究发表在《自然通讯》杂志(19/03/2024)上，为未来研究更有效、更持久的癌症疗法奠定了基础。 

表皮生长因子受体(EGFR)是一种位于细胞表面的蛋白质，接收分子信号，告诉细胞生长和分裂。在某些类型的癌症中，突变的EGFR刺激不受控制的生长，导致肿瘤。 

各种癌症治疗阻断和抑制突变的EGFR以防止肿瘤的形成，但这些治疗是有限的，因为最终癌细胞通常会进一步发展出对治疗有抵抗力的EGFR突变。 

到目前为止，人们还不清楚这些耐药EGFR突变究竟是如何驱动肿瘤生长的，这阻碍了我们开发针对它们的治疗方法的能力。 

在这项最新的研究中，CLF的科学家们获得了一种已知会导致肺癌的耐药EGFR突变的超分辨率图像。这是使用STFC为此目的开发的先进激光成像技术实现的，称为荧光团定位成像与光漂白（ FLImP，生物通注）。

 FLImP分析揭示了小至两纳米的结构细节，并首次以这种精度显示了耐药EGFR突变中的分子如何相互作用。 

日内瓦大学生物分子和药物建模小组(UNIGE)使用先进的计算机模拟结合 FLImP分析进行了进一步的分析，能够提供突变EGFR复合物的原子细节。由此，研究小组能够比较突变和健康EGFR的结构细节，以确定对肿瘤生长至关重要的耐药突变中相互作用分子之间的界面。

 CLF章鱼小组的负责人Marisa Martin-Fernandez教授领导了这项研究，他说:“这一发现是CLF和我们的合作机构多年研究和技术发展的高潮，我们非常兴奋它有可能为未来的癌症研究进程提供信息。”如果这种界面被证明是一种有效的治疗靶点，它将为急需的药物开发提供一种全新的方法。” 

然后，研究小组在培养的肺细胞和小鼠中引入了耐药性EGFR的额外突变，这些突变干扰了新发现的界面。 

在这些实验中，其中一种额外的EGFR突变被证明可以阻止癌症的生长，而小鼠没有产生肿瘤，这进一步表明这种EGFR突变促进癌症的能力确实依赖于这些界面。 

伦敦国王学院成像治疗和癌症小组的负责人Gilbert Fruhwirth博士在活体动物身上验证了结果，他说:“通过结合各种不同的成像技术，从单分子到整个动物，这项研究已经成为可能，并展示了成像的力量，可以更好地了解癌症的内部运作。”我们对这次成功的合作感到非常高兴，并期待着作为该团队的一部分进一步开发这一制药机会。” 

研究人员希望这些界面可以作为克服EGFR突变获得的耐药性的新癌症疗法的潜在靶点。 

UNIGE生物分子和药物建模小组的负责人Francesco Luigi Gervasio教授说:“这一突破是通过结合最先进的模拟和实验技术实现的，现在可以以前所未有的细节‘可视化’重要癌症靶点(如EGFR)的结构和动力学。” 

UNIGE的Yiannis Galdadas博士进行了模拟，他说:“模拟能够将显微镜的有效分辨率提高到超出想象的极限。几乎有可能‘触摸’到突变位点，看到它的影响。” 

CLF的进一步研究目前正在测试其他已知导致肺癌的EGFR突变的研究方法。他们还希望确定这个界面是否在包括脑癌在内的其他癌症的发展中起作用。