果蝇再生的关键调控因子

　　

有些动物具有使失去的结构再生的非凡能力，蜥蜴的尾巴就能再生。然而，这种再生过程必须由身体严格调节，以确保适当的组织组织，并防止异常生长，如癌症。然而，这种调控背后的确切机制尚不为人所知。在最近发表在《PLOS Genetics》上的一项研究中，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员发现，一种名为Brat的RNA调节剂通过调节下游生长因子，在抑制组织再生方面发挥了关键作用。

细胞和发育生物学副教授兼副主任Rachel Smith-Bolton (GNDP/RBTE)说:“有一些限制和保护因素对确保再生组织尽量减少错误很重要，但这些还没有得到很好的研究。当组织再生时，比如从伤口再生，即使没有任何突变，它有时也会出错，我觉得这很有趣。我们想要探索可能发生的错误，以及如何防止这些错误。”

由Smith-Bolton领导的研究小组，与Smith-Bolton实验室的前研究生、该研究的第一作者Syeda Nayab Fatima Abidi和实验室的现任研究生Felicity Ting-Yu Hsu一起，研究了影响果蝇(一种常见的果蝇)翅膀成像盘再生的遗传因素。果蝇幼虫体内有想象盘，它是各种附属物如翅膀、腿和触角的前身。这些圆盘内复杂的基因表达决定了细胞的命运，或者细胞将成为什么附属物，以及模式。

这个过程可以想象成一只手的生长过程——细胞可能会被指示变成手指，但这种模式确保你不会最终拥有5个拇指，而不是通常的手指。

为了确定参与这一过程的基因，研究人员在苍蝇幼虫的翅膀成像盘中诱导细胞死亡，导致受损的翅膀盘随后在发育过程中再生。通过将不同突变的成年果蝇的翅膀与对照果蝇的翅膀进行比较，他们确定了mRNA调节因子Brat是再生生长的关键组成部分。与对照组相比，携带Brat基因突变的果蝇能够更好地再生它们正在发育的翅膀，这表明Brat基因专门抑制和控制再生生长。

“果蝇基因的命名方式是基于突变的表型，”Abidi解释说。Brat的全称是脑瘤，因为在突变体中它会导致脑部肿瘤。这是因为它控制着干细胞是否能够分化。然而，在翅膀的成像圆盘中没有干细胞，所以有趣的是，在我们的研究结果中，Brat基本上仍然在执行相同的功能，控制细胞是否分化以及分化多少。”

虽然Brat减少的果蝇表现出了更好的翅膀再生能力，但这种增强是有代价的:它们在受损的特定翅膀斑块内表现出了刚毛和静脉的缺乏。根据研究人员的说法，这表明翼缘细胞命运规范的失误，归因于Brat表达减少促进了无限制的生长。

进一步的研究发现，Brat的下游靶点、生长因子Myc在这一过程中也起着关键作用。Myc过表达的果蝇反映了在Brat减少的果蝇中观察到的表型，强调了适当再生所需的微妙平衡。

Smith-Bolton解释说:“Brat降低其靶标的表达，因为Myc是Brat的靶标，过度表达Myc似乎会导致与减少Brat相同的表型。真正有趣的是，无论我们尝试什么，我们都无法用常规的工具和技巧来做相反的事情，减少Myc的表达。这告诉我们Myc可能在再生组织中受到非常严格的调节。”

Hsu正在进行的研究重点是阐明Myc在再生中的作用及其调控机制。在她最近的工作中，她发现了一种导致果蝇Myc表达不足的现有等位基因。令人惊讶的是，这种低表达导致了与Myc过表达相似的表型，这表明Myc表达的微妙平衡是正常再生所必需的。

Smith-Bolton说:“这只是强调了一个事实，即在再生过程中你需要适量的Myc，否则你就会出错。我们现在正在探索这个数字到底是多少，以及如何进行监管。”

总的来说，研究人员得出结论，Brat似乎作为一种保护性生长因子，限制下游生长因子，如Myc，并防止再生组织中细胞模式和细胞命运的错误。

考虑到在包括人类在内的各种物种中都存在Brat同源基因(具有相似功能的基因)，这些发现为理解和潜在地操纵人类环境中的再生打开了大门，特别是在抑制癌症中看到的不受控制的生长方面。

Abidi说:“虽然我们没有专门研究癌症，但当你有一个不受控制的再生过程时，这肯定是令人担忧的，因为它有可能发展成肿瘤。必须有适当的机制在适当的时候阻止这一过程，这样你就不仅仅是得到了一团增长，而是得到了一些功能。揭示导致这种无限制生长的突变是了解这类癌症如何发展的一步。”

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