用隐形眼镜治疗眼睛：创新酶促缓释药物的隐形眼镜材料 加快角膜愈合

滑铁卢大学的一个跨学科团队开发了一种新的隐形眼镜材料，它可以作为角膜伤口的“创可贴”，同时借助伤口触发的MMP酶以可控的方式释放药物，帮助眼睛更快愈合。

　　

角膜损伤和随后对角膜上皮的损伤可导致角膜疤痕、视力丧失，甚至可能失明。据估计，每年有 1.5 至 200 万例单眼失明是由眼外伤和角膜溃疡引起的。自 20 世纪 90 年代末出现透氧硅水凝胶材料以来，治疗角膜损伤的护理标准已转为使用“绷带隐形眼镜” (BCL)——通常情况下，角膜磨损患者需要7到10天的时间戴上透明的、可透氧的“绷带隐形眼镜”，并经常滴入含有抗生素的眼药水。然而，很难确保足够的药物留在眼睛上进行持续治疗。目前的 BCL 在功效或恢复速度方面并不优于眼部润滑剂，因为它们缺乏帮助眼表修复所必需的眼表因子或治疗药物。如果 BCL 还可以在原位同时将局部治疗剂递送到眼睛表面，那肯定有益。

然而，商业隐形眼镜材料无法维持持续的药物释放，并且绝大多数吸附的药物在暴露于眼睛的最初几个小时内释放，因此无法提供理想的释放曲线。需要对现有材料进行改进，以改善现有 BCL 的释放动力学。滑铁卢大学的一个跨学科团队开发了一种新的隐形眼镜材料，它可以作为角膜伤口的“创口贴”，同时以可控的方式释放药物，帮助眼睛更快愈合。文章发表在《Pharmaceutics》杂志

研究背景

在各种类型的水凝胶中，明胶是生物医学应用中最常用的聚合物之一。它是一种两性蛋白质，源自胶原蛋白的水解，胶原蛋白是人类角膜中天然存在的聚合物。它是一种水溶性、非细胞毒性聚合物，具有低免疫原性，可生物降解且具有高度生物相容性。此外，它含有许多生物活性序列，可以促进细胞附着和粘附，使其成为开发用于角膜伤口愈合的理想材料。明胶基水凝胶已广泛用于药物递送和组织工程应用，然而，未改性明胶的机械性能相对较弱，使其不适合用作 BCL。

甲基丙烯酸明胶（GelMA）是猪明胶的衍生物，是通过用甲基丙烯酸酐取代明胶的游离胺基而生产的。这种聚合物在暴露于紫外线 (UV) 辐射时光交联产生更强的永久凝胶，机械强度是传统 GelMA 的八倍。

GelMA 及其衍生物的一个重要特征是存在基质金属蛋白酶敏感位点，这使得凝胶可以被基质金属蛋白酶 (MMP) 生物降解。多项体外研究表明，GelMA 在 MMP 存在的情况下会被降解。值得注意的是，在眼部环境中使用 GelMA 时，在角膜伤口后观察到 MMP 酶水平升高，特别是 MMP-2（72 kDa IV 型胶原酶）和 MMP-9（92 kDa IV 型胶原酶）。因此，可以使用 GelMA 作为酶触发药物递送系统中的主要聚合物，其中释放触发因素是暴露于 MMP 酶。GelMA 可用于捕获药物、药物纳米颗粒或治疗剂，然后当凝胶被伤口部位存在的 MMP 降解时释放。

研究介绍

本研究的目的是开发一种使用独特的甲基丙烯酸明胶配方(GelMA+)的酶触发、治疗释放绷带接触镜材料，评估在 MMP-9 存在的情况下 GelMA+ 材料中伤口愈合治疗剂牛乳铁蛋白 (BLF) 的释放情况。

方法:采用紫外聚合法制备浓度分别为20% w/v和30% w/v的GelMA+配方。表征了材料的物理性能，包括孔隙率、拉伸应变和膨胀率。在基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)浓度为0至300µg/mL的情况下，对材料的酶降解进行了评估。使用AlamarBlue^TM法和LIVE/DEADTM活力/细胞毒性试剂盒对永活人角膜上皮细胞进行5天染色，评估GelMA+凝胶上的细胞活力、细胞生长和细胞毒性。为了进行药物释放分析，在30% w/v的凝胶中加载3µg牛乳铁蛋白(BLF)作为模型药物，并在不同浓度的MMP-9下检测其释放5天。

结果:30% w/v的GelMA+具有交联密度高、抗拉强度增强、孔径小、溶胀率低的特点(p < 0.05)。相比之下，20% w/v的GelMA+降解速度明显更快(p < 0.001)，在300µg/mL的MMP-9存在下，48小时内几乎完全降解。5天后，两种浓度的活/死染色试验均未观察到细胞毒性作用的迹象。而30% w/v的GelMA+组细胞存活率显著高于对照组(p < 0.05)。30% w/v的GelMA+显示BLF在5天内持续释放。随着MMP-9浓度的增加，BLF的释放率显著增加(p < 0.001)，与凝胶的降解率相对应。

讨论:从GelMA+凝胶中释放BLF是由MMP-9酶对材料的扩散和降解共同驱动的。这项工作证明了一种基于GelMA+的材料可以释放一种治疗剂，这种材料可以被泪液中发现的酶触发。

滑铁卢大学视光与视觉科学学院教授、眼科研究与教育中心(CORE)主任Lyndon Jones博士说:“这是一种对身体有反应的靶向释放药物输送系统。”“你伤得越重，就会有越多的药物，这是独一无二的，可能会改变游戏规则。”他知道这种缓释给药的“绷带隐形眼镜”是有市场的，它可以同时治疗眼睛并让眼睛愈合。

胶原蛋白基材料的一个独特特性是当暴露于一种基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)的酶时会降解，这种酶天然存在于眼睛中，特殊之处在于它们与伤口愈合有关，当你有伤口时，它们会大量释放。“如果你有一种可以在这种酶的存在下降解的材料，我们在这种材料中添加一种药物，我们可以设计它，使它以一种与伤口上存在的酶的数量成正比的方式释放药物。所以，伤口越大，释放的药物量就越多。”这种材料的另一个好处是，它只有在眼睛的温度下才会被激活，从而提供了一种内置的存储机制。

研究小组使用牛乳铁蛋白作为模型伤口愈合药物，并将其包裹在材料中。在人体细胞培养研究中，研究人员使用这种释放药物的新型隐形眼镜材料，在5天内实现了伤口完全愈合。下一步是对材料进行微调，包括在其中嵌入不同的药物。科学家们相信他们的材料具有巨大的潜力——不仅对眼睛，而且对身体的其他部位，尤其是大的皮肤溃疡也有潜力。