几种导致阿尔茨海默病的新基因变异

　　

确定基因变异及其在使人易患阿尔茨海默病中的作用，可以帮助研究人员更好地了解如何治疗这种目前无法治愈的神经退行性疾病。由波士顿大学公共卫生学院(BUSPH)和UTHealth休斯顿公共卫生学院领导的一项新研究已经确定了几种可能影响阿尔茨海默病风险的基因变异，使研究人员更接近于发现未来治疗和预防目标的生物学途径。

该研究发表在《Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association》上，利用全基因组测序，在5个基因组区域确定了17个与阿尔茨海默病相关的重要变异。这些数据使研究人员能够在全基因组关联研究的基础上确定罕见和重要的基因和变异，而全基因组关联研究只关注常见的变异和区域。

这些发现强调了全基因组测序数据在获得长期寻求的阿尔茨海默病的最终原因和风险因素方面的价值。阿尔茨海默病是美国65岁及以上人群死亡的第五大原因。作为最常见的痴呆症，阿尔茨海默病目前影响着600多万美国人，预计到2050年，这一数字将飙升至近1300万。

该研究的共同资深作者，BUSPH的生物统计学教授Anita DeStefano博士说：“先前使用常见变异的全基因组关联研究已经确定了与阿尔茨海默病相关的基因组区域，有时是基因。全基因组序列数据询问人类基因组中的每个碱基对，可以提供更多信息，了解某个区域的哪些特定基因变化可能导致阿尔茨海默病的风险或保护。”

在这项研究中，研究人员使用来自阿尔茨海默病测序项目(ADSP)的全基因组测序数据进行了单变异关联分析和罕见变异聚集关联测试，这是美国国立卫生研究院于2012年开发的一项遗传学倡议，作为国家阿尔茨海默病项目法案治疗和预防该疾病的目标的一部分。ADSP数据包括4567名患有或不患有该疾病的参与者的9500多万个变异。

在与阿尔茨海默病相关的17个重要变异中，KAT8变异是最值得注意的变异之一，因为它在单一变异和罕见变异分析中都与该疾病相关。研究人员还发现了几种罕见的TREM2变异的关联。

“通过在不同的样本中使用全基因组测序，我们不仅能够识别已知遗传区域中与阿尔茨海默病风险相关的新型遗传变异，而且还能够表征已知和新型关联是否在人群中共享，”研究的共同领导和通讯作者，UTHealth休斯顿公共卫生学院流行病学助理教授Chloé Sarnowski博士说。

ADSP包括不同种族的参与者，针对特定人群的评估侧重于白人/欧洲血统、黑人/非裔美国人和西班牙裔/拉丁裔亚群，以及多人群荟萃分析。从历史上看，黑人和拉丁裔人口在阿尔茨海默病的遗传研究中代表性不足，尽管该疾病的患病率高于其他种族。

DeStefano博士说:“就健康的社会决定因素而言，包括代表不同遗传祖先和不同环境的参与者对于了解阿尔茨海默病风险的全谱很重要，因为疾病的患病率和遗传变异的频率在人群中都是不同的。”她说，人群特异性分析的样本量很小，因此研究小组检测关联的能力有限，“但我们复制了APOE基因的已知人群差异，APOE基因是阿尔茨海默病最知名和最强的风险基因之一。”

在未来的研究中，研究人员希望在更大的样本量中检查他们发现的人群特异性变异，并探索这些变异如何影响生物功能。

“我们目前正在努力扩大这项研究，以便能够在ADSP中使用更大样本量的全基因组测序，以便能够查看完整的遗传变异，不仅在已知的阿尔茨海默病遗传区域内，而且在整个基因组中，”共同资深作者，BUSPH生物统计学副教授Gina Peloso博士说。

该研究也是由Yanbing Wang共同领导的，当时她是复旦大学生物统计学专业的博士生。由美国国家老龄研究所资助，资助编号为U01 AG058589和U01 AG068221。