化疗过量:基因变异导致对化疗药物耐受不同 基因测试有助于减少化疗中毒死亡

肿瘤学家经常使用基因测试来匹配癌症患者的肿瘤和用于缩小肿瘤的昂贵药物。但对传统的化疗药物的安全性则很少考虑基因测试。这篇文章提出了对这个问题的关注。

　　

Carol Rosen接受了转移性乳腺癌的标准治疗。三个可怕的星期后，她死于这种为了延长她生命的药物——氟尿嘧啶(又称5-FU)带来的难以忍受的痛苦。Rosen是一名70岁的退休教师，她在痛苦中度过了最后的日子，忍受着严重的腹泻、恶心和可怕的口腔溃疡，使她无法进食、饮水，最终无法说话。她身上的皮脱落了。她的肾脏和肝脏都衰竭了。“你的身体从里到外都在燃烧，”她女儿Lindsay Murray说。Rosen缺乏一种药物代谢酶——氟嘧啶酶。美国每年注射氟尿嘧啶(又称5-FU)的癌症患者约有275,000多名，或者服用一种几乎相同的药丸形式的药物卡培他滨。这些常见类型的化疗对任何人来说都不是一件轻松的事，但对于缺乏这种代谢药物的酶的患者来说，它们可能是极为痛苦的，甚至是致命的——因为缺乏代谢的酶导致药物在体内停留数小时而不能迅速代谢和排出体外，最终导致药物过量。据估计，每1000名服用这些药物的患者中就有1人死亡，每50人中就有1人病情严重或住院。医生本来可以在一周内检测出缺乏症并得到结果，然后如果患者有携带风险的基因变异，就可以更换药物或降低剂量。

然而，最近的一项调查发现，只有3%的美国肿瘤学家在给患者服用5-FU或卡培他滨之前经常要求进行这些检查。这是因为美国国家综合癌症网络发布的最广泛遵循的癌症治疗指南不建议预先检测。FDA于3月21日在该药的标签上增加了关于5-FU致命风险的新警告。然而，它并不要求医生在开化疗处方之前进行这项测试。FDA计划扩大对实验室测试的监督，但表示它不能批准5-FU毒性测试，因为从未审查过这些测试。

但是FDA目前并没有审查大多数诊断测试，密歇根大学药学院的副教授Daniel Hertz说。多年来，他一直与其他医生和药剂师一起请求FDA在药物标签上加上一个黑色的警告框，敦促开处方的人检测这种缺陷。他说:“FDA有责任确保药品安全有效地使用。”未能发出警告“是对他们责任的放弃”。这次更新是“朝着正确方向迈出的一小步，但不是我们所需要的巨大变化”。

欧洲：安全领先

自2020年以来，英国和欧盟药物当局一直建议进行检测。欧洲医院的做法是，如果检测显示患者代谢不良，首先给患者半剂量或四分之一剂量的5-FU，如果患者对药物反应良好，则增加剂量。

美国医院系统、专业团体和健康倡导者(包括美国癌症协会)也支持常规检测，数量虽少，但在不断增加。大多数美国保险公司，无论是私人的还是公共的，都将承担这些测试，医疗保险报销175美元，尽管根据他们筛查的变异数量，测试可能会花费更多。癌症网络小组在其最新的结肠癌指南中指出，并非所有携带危险基因变异的人都会因服用该药而生病，对于携带这种变异的患者，降低剂量可能会剥夺他们的治愈或缓解机会。专家组的许多医生都说他们从未见过5-FU致死。

肿瘤学家经常使用基因测试来匹配癌症患者的肿瘤和用于缩小肿瘤的昂贵药物。但对于旨在提高安全性的基因检测，情况并非总是如此。美国癌症协会癌症行动网络的政策主管Mark Fleury说，当一项测试可以显示一种新药是否合适时，“就会有更多的力量联合起来推进测试的完成。”但像5-FU这样的、1962年首次获批、每个月的治疗费用仅约为17美元的仿制药，“没有同样的利益相关者和力量参与”。梅奥诊所(Mayo Clinic)的Robert Diasio曾在1988年帮助开展了有关这种基因缺陷的重大研究，他说，“任何一个病人这样死去的人都会想进行这种检测。”达特茅斯癌症中心(Dartmouth Cancer Center)的肿瘤学家、研究员加Gabriel Brooks认为肿瘤学家已经习惯了化疗的毒性，并倾向于采取“没有痛苦，就没有收获”的态度。

肿瘤学并不是医学中唯一一个科学进步滞后于实施的领域。例如，很少有心脏病专家在给病人服用抗凝血剂氯吡格雷(clopidogrel，品牌名称Plavix)之前对他们进行检查。2021年，夏威夷州指控制药商虚假宣传该药物对夏威夷原住民安全有效，实际上其中一半以上的人缺乏加工氯吡格雷的主要酶，最终从制药商那里赢得了8.34亿美元的判决。

氟嘧啶酶缺乏症患者的数量较少。如果仅使用局部乳霜形式的药物治疗皮肤癌，则缺乏氟嘧啶酶的人也不会有严重的风险。然而，对达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)来说，即使是一个悲惨的、由医学原因导致的死亡也很有意义。Carol Rosen死后，她的女儿悲痛欲绝。“我想起诉医院。我想起诉肿瘤学家，”“但我意识到这不是我妈妈想要的。”相反，她写信给丹娜-法伯的首席质量官Joe Jacobson，敦促进行常规检测。他当天就做出了回应，医院迅速采用了一套检测系统，目前该系统覆盖了90%以上的氟嘧啶患者。 Jacobson说，在前10个月里，大约有50名患者被检测出有危险的变异。丹娜-法伯使用梅奥诊所的一项测试，寻找相关基因的八种潜在危险变异。退伍军人事务医院使用11个变异检测，而大多数其他医院只检查4种变异。

不同的祖先可能需要不同的测试

测试筛选的变异越多，在不同种族的人群中发现罕见基因形式的机会就越大。例如，导致非洲人和欧洲血统的人最严重缺陷的变异并不同。有一些测试可以扫描数百种可能减缓药物代谢的变异，但耗时更长，成本更高。

多伦多地区的急诊室医生斯Scott Kapoor的兄弟Anil Kapoor于2023年2月死于5-FU中毒。Anil Kapoor是一位著名的泌尿科医生和外科医生，是一位外向的演说家、研究员、临床医生，他的葬礼吸引了数百人。他在58岁时去世，就在几周前他被诊断出患有4期结肠癌。在Anil Kapoor接受治疗的安大略省，卫生系统刚刚开始检测四种基因变异，这些变异是在对大多数欧洲人的研究中发现的。Anil Kapoor和他的兄弟姐妹是印度移民在加拿大出生的孩子，他们携带的基因形式显然与南亚血统有关。

Scott Kapoor支持对这种缺陷进行更广泛的检测，因为多伦多只有大约一半的居民是欧洲血统。他认为，FDA在2015年批准的氟嘧啶中毒解药应该在手边。然而，它只在摄入药物后几天起作用，明确的症状往往需要更长的时间才能出现。最重要的是，患者必须意识到这种风险。“你告诉他们，‘我要给你一种杀死你的几率只有千分之一的药物。你可以参加这个测试。大多数患者会说，‘我想做那个测试，我来付钱’，或者他们会说，‘把剂量减半。’”

加州大学旧金山分校(University of California-San Francisco)肿瘤学家、美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)联合主席Alan Venook带头反对强制检测，因为在他看来，检测提供的答案往往模糊不清，可能导致治疗不足。他说:“如果一个病人没有被治愈，也许是你没有给予足够的治疗，就把他带走了。”大约25年前，他的一个病人死于5-FU中毒，“我非常后悔，”他说。“但无用的信息可能会把我们引向错误的方向。”

9月，也就是Scott Kapoor哥哥去世七个月后，他在罗马附近的第勒尼安海登上一艘游轮时，碰巧遇到了一位女士，她的丈夫是亚特兰大市法官Gary Markwell，一年前在77岁时服用了一剂5-FU后去世。“我当时想……这正是发生在我哥哥身上的事情。”

Murray感觉到了强制检测的势头。2022年，俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health & Science University)支付了100万美元和解一起因服药过量死亡的诉讼。她说:“打破这个障碍的是诉讼，以及像丹娜-法伯这样的大机构，他们正在实施这些项目，并看到它们取得成功。”“我认为供应商会觉得自己被逼到了一个角落。他们将继续听取家属的意见，他们必须为此做些什么。”

本文转载自khn.orgKFF是卫生政策研究、民意调查和新闻报道的独立来源，是KFF的核心运营项目之一。