鞘内基因治疗：为巨轴突神经疾病患者带来希望

罕见的遗传病很可能因为患者人数少而得不到重视，处于无药可医或者有药但昂贵得难以承担的困境。巨轴突神经病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，研究人员开发了一种基因疗法，可能为这些不幸的患者带来希望

　　

巨轴突神经病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，多症状神经退行性疾病，由编码巨轴突蛋白的基因GAN的双等位基因功能丧失变异引起。GAN非常罕见，全世界已知的家族只有75个。没有正常的巨轴突蛋白（gigaxonin），神经细胞的轴突会膨胀并最终退化，导致细胞死亡。这种疾病是进行性的，通常在儿童生命的最初几年开始，症状包括笨拙和肌肉无力。患者随后失去行走能力，手臂和腿部失去知觉，许多人逐渐失去听力和视力，并在年轻时死亡。

德克萨斯大学西南医学中心的研究人员开发的一种用于治疗罕见疾病巨轴突神经病(GAN)的基因疗法，在儿科患者中耐受性良好，并显示出明显的益处。发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上的一期临床试验结果，可能为患有这种罕见疾病和许多其他神经系统疾病的患者带来希望。

在美国国立卫生研究院(NIH)进行的临床试验中，德克萨斯大学西南医学中心的Gray和Bailey与来自国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的同事合作，对14名6至14岁的GAN患者进行了治疗。研究人员利用他们开发的一种技术，将gigaxonin蛋白的基因包装到腺相关病毒9 (AAV-9)中，将其注射到脊髓和膜之间的鞘内空间。这种方法使病毒能够感染脊髓和大脑中的神经细胞，在神经细胞中产生gigaxonin蛋白，使它们能够治愈神经细胞的轴突。这项鞘内剂量递增研究scAAV9/JeT-GAN(一种含有GAN转基因的基于腺相关病毒的自补充基因疗法)的一期临床中安全性是主要的终点。关键的次要临床终点是治疗后1年，与预处理斜率相比，32项运动功能测量总百分比得分的变化率(即斜率)减缓的后验概率至少为95%。

14岁的Amanda Grube是该试验的参与者之一，她的母亲说，她的横膈膜和其他与呼吸有关的肌肉得到了改善。然而，Amanda的许多其他功能，包括她的行动能力，并没有受益。在一次注射后，研究人员对患者进行了近6年的随访，以确定治疗是否安全有效。有一个严重的不良反应与治疗有关——发烧和呕吐在两天内消失——这表明它是安全的。随着时间的推移，一些患者在运动功能评估中表现出明显的恢复。其他测量结果显示，一些患者的神经传递电信号的方式有所改善。“这项试验是第一次使用一种方法，通过鞘内注射将治疗基因广泛传递到大脑和脊髓，”共同作者Steven Gray博士说，他是UT西南大学尤金·麦克德莫特人类生长与发育中心的儿科、分子生物学、神经病学副教授。“即使在研究中相对较少的患者中，也有明确的、统计上显著的益处，这些益处可以持续数年。”

这项研究为开展类似类型的临床试验提供了路线图。共同作者Steven Gray博士说:“这些发现具有更广泛的意义，因为这项研究建立了一种通用的基因治疗方法，这种方法已经被应用于几十种其他疾病。”尽管第一阶段的结果很有希望，他和其他研究人员将继续对治疗进行微调，以改善未来GAN临床试验的结果。他还在UTSW使用这种方法进行基因治疗，以治疗其他神经系统疾病，他是UTSW翻译基因治疗核心和儿童健康中心的主任。Gray实验室的工作已经开启了包括CLN1巴顿病、CLN5巴顿病、CLN7巴顿病、GM2神经节脂质病、痉挛性截瘫50型和Rett综合征在内的疾病的临床试验。不过，文章也指出，使用scAAV9/JeT-GAN进行鞘内基因转移治疗巨大轴突神经病变与不良事件相关，在一年以上的一些载体剂量下，运动功能评分和其他指标可能会有所改善。鞘内AAV介导基因治疗这种疾病的安全性和有效性有待进一步研究。(由国家神经疾病和中风研究所及其他机构资助;ClinicalTrials.gov号码:NCT02362438。)