癌症也与性别有关

性别差异在癌症的发病率、治疗反应和临床结果中一直是一个被广泛认识的现象。对大规模癌症样本的体细胞突变特征进行分析，揭示了几种具有性别差异的潜在癌症驱动因子。然而，为了将个体癌症类型的临床差异与基因组不稳定性的性别偏见特征联系起来，仍需要深入审视这些特征。

　　

性别差异在癌症的发病率、预后、死亡率和治疗反应中已被广泛报道。大多数非生殖系统癌症在男性中的发生率较高，除了甲状腺癌和胆囊癌。在大多数癌症类型中，与女性患者相比，男性患者的死亡率显著升高，例如在膀胱癌中发现的死亡率是女性的4倍以上，且预后较差。在免疫检查点抑制剂的治疗中也观察到了显著的性别差异。例如，抗程序性细胞死亡-1疗法在女性非小细胞肺癌患者中导致更高的总体存活率和更好的反应率。相反，Unger等人基于202项临床试验的数据揭示，接受化疗、免疫疗法或靶向疗法的女性患者比男性患者有更高的严重症状性不良事件风险。

这些性别差异的原因部分归因于对已知风险因素的暴露差异，以及女性性激素的预期保护作用。另一方面，导致这些观察结果的遗传和分子偏见同样重要，包括多样性变异、基因表达和DNA甲基化。理解这些偏见将有助于发展性别特异性的临床治疗策略。

癌症的发展是由基因组改变事件的累积驱动的。与其他遗传变异相比，拷贝数变异（CNA）以较大的基因组部分的异常为特征，并且在癌症中普遍存在。此外，CNA已被证明与癌症的发展、诊断和预后紧密相关。例如，MYC、YAP1和MMP13的扩增增加与肺癌脑转移的发生有关；Killcoyne等人提出基因组拷贝数特征有助于食管癌的早期检测。鉴于CNA在癌症中的作用以及推动肿瘤异质性的持续基因组不稳定性，识别男性和女性之间的差异性CNA无疑可以为理解癌症结果中的性别差异机制提供新的见解。

先前的研究已经通过使用癌症基因组图谱计划（TCGA）和全基因组泛癌分析（PCAWG）数据库，记录了男性和女性癌症患者之间体细胞突变频率和密度的性别差异。然而，只发现了有限的功能变异事件，仍需要深入研究将这种分子差异与性别之间的癌症结果联系起来。

中国北京大学血管稳态与重塑国家重点实验室的Chunmei Cui最近的研究为性别与癌症之间微妙的相互作用提供了新的视角，揭示了不同癌症类型中拷贝数改变(CNA)的显著性别特异性差异。这项开创性的研究发表在科学合作伙伴杂志《Clinical Diabetes》上，描述了这些变化影响癌症生物学的复杂方式，为未来的治疗策略提供了一个灯塔。

在本研究中，科研人员采用了一个已发表的框架，该框架专门用于比较两组之间的拷贝数变异（CNA）特征，以识别来自癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas Program）数据库中16种癌症类型中的性别偏见CNA。我们进一步剖析了这些CNA的影响。总共发现了81个男性偏见的CNA区域和23个女性偏见的CNA区域。功能注释分析显示，多个癌症类型中共有与性别偏见CNA相关的几个关键生物功能，包括免疫相关途径和细胞信号调节。大多数性别偏见CNA对转录后果有显著影响，平均有68%以上的基因与跨癌症类型的CNA呈线性关系，14%的基因受到性别和拷贝数的结合影响。此外，29个性别偏见的CNA区域显示出潜在的性别特异性预后生物标志物的能力，例如头颈癌和肺癌中11q13.4区域的CNA。

在这项工作中，通过严格的流程比较男性和女性患者的拷贝数特征，我们使用TCGA数据库识别了16种癌症类型中显示性别差异的CNA区域。对这些性别偏见CNA的进一步分析揭示了潜在的关键生物过程，这些过程可能与性别之间不同的癌症结果和特定癌症类型中的性别相关预后生物标志物有关。我们的结果为理解性别在癌症的病因学、诊断和精准医疗中的作用提供了宝贵的见解。

北京大学血管稳态与重构国家重点实验室Chunmei Cui说：“在癌症研究的关键，了解这种疾病在男性和女性中的不同途径是至关重要的。我们的最新发现深入研究了这种差异的核心，揭示了不同的基因组失衡，强调了针对性别的癌症预后和治疗方法的重要性。”

该研究揭示了基因组不稳定性的显著差异，特别是在肾癌、肺癌、肝癌和头颈癌中，突出了性别偏见的CNAs对基因表达的深远影响及其作为预后生物标志物的潜力。值得注意的是，这些CNA区域内超过60%的基因受到这些改变的显著影响，其中约14%的mRNA丰度受到性别和CNA的影响。

Cui强调说:“我们对这些性别特异性基因改变的见解为更加个性化的癌症治疗铺平了道路，强调了将性别因素纳入预后模型和治疗干预的必要性。”

该研究进一步验证了其方法，证实了CNGPLD工具相对于传统统计方法的稳健性，提高了检测性别特异性遗传差异的准确性。值得注意的是，该研究扩展了其在肺癌和肾癌中广泛承认的性别差异的含义，确定了头颈癌和低级别胶质瘤中关键的性别偏倚的CNA区域。

展望未来，Cui设想未来这些发现将促进性别特异性生物标志物和治疗途径的发展，加强对个性化医疗的承诺。她总结道:“我们下一阶段的研究将集中在独立队列中验证这些CNAs，并阐明它们在癌症机制中的作用，最终目标是将这些发现转化为临床实践。”