囊性纤维化:为什么治疗后感染仍然存在

囊性纤维化是一种遗传性疾病，会导致严重甚至致命的呼吸和消化系统疾病。自2020年以来，一种新的治疗方法可以改善肺功能和生活质量。然而，它并不总能根除导致呼吸道感染的细菌。通过研究人体肺细胞的3D模型，日内瓦大学(UNIGE)的科学家们发现，这种药物并不能阻止细菌附着在呼吸道表面的“对接站”的发展，从而感染人体。这些对接站是由于呼吸系统细胞发育过程中的信号中断造成的。通过将目前的治疗方法与其他分子相结合，有可能恢复细胞平衡，从而更好地预防细菌感染。这些研究结果发表在《美国呼吸细胞和分子生物学杂志》上。

　　

囊性纤维化是最常见的遗传性疾病之一。CFTR基因突变会导致分泌过厚的粘液，阻塞气道，会导致严重甚至致命的呼吸和消化系统疾病。尽管新推出的三联疗法改善了囊性纤维化患者的生活质量，但它并不能适用于所有患者，也并不总是证明有效。“很大一部分接受这种治疗的人仍然患有残留的炎症和持续的呼吸道感染。如果我们要改善病人的护理，了解其中的原因是至关重要的，”领导这项研究的UNIGE医学院细胞生理和代谢系的全职教授、日内瓦炎症研究中心的成员Marc Chanson解释说。

通过研究人体肺细胞的3D模型，日内瓦大学(UNIGE)的科学家们发现，受囊性纤维化影响的呼吸道细胞因为基因突变导致顶纤连蛋白沉积增加和对细菌感染的易感性增加。这是由于呼吸系统细胞发育过程中的信号通路改变造成的。开发新的药物恢复CFTR基因突变细胞的极化，有可能恢复细胞平衡，从而更好地预防细菌感染。这些研究结果发表在《美国呼吸细胞和分子生物学杂志》上。

Marc Chanson的研究小组的研究表明，受囊性纤维化影响的呼吸道细胞的表面提供了方便细菌锚定在肺部的位点。上皮细胞极性是维持屏障完整性和组织保护的基础。在囊性纤维化(CF)中，气道上皮的顶基底极性改变，导致顶纤连蛋白（apical fibronectin）沉积增加，对细菌感染的易感性增加。他们评估了现有药物高效调节剂治疗(HEMT)对纤维连接蛋白顶端沉积的影响，并研究了CF气道上皮极性缺陷的细胞内机制。为此，将囊性纤维化 (F508del变异)人气道上皮细胞(HAECs)，和CFTR基因敲除的HAEC细胞系Calu-3(CFTR KD)进行培养和比较发现，在ALI培养时，HAECs和CFTR KD细胞中的CFTR突变促进TGF-β1和DKK1的过表达和过度分泌。这些动态变化通过降解β-catenin导致TGF-β通路的过度激活和Wnt通路的抑制，导致增殖和极化不平衡。TGF-β和Wnt信号通路之间的异常相互作用被Akt信号通路异常再强化。在实验中用药物调控TGF-β、Wnt和Akt通路能够恢复F508del 突变的囊性纤维化上皮的极化，这是现有药物HEMT无法实现的。这些数据对调节气道上皮细胞顶基底极化的信号通路提供了新的见解，并可能解释HEMT对CF患者肺部感染的缓解作用。

通过揭示这些信号通路的异常，研究小组揭示了一个关键机制：通过恢复这两种细胞信号通路之间的平衡，能够恢复突变细胞的极化，显著减少这些细菌结合位点。Marc Chanson总结道:“如果我们设法找到一种能够恢复患者体内这种平衡的药物化合物，我们就可以将其与目前的三联疗法结合起来，以提高其疗效，限制细菌感染，同时减少其副作用。”

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