生命科学学院张哲课题组与合作者共同揭示了SLC19A3蛋白识别底物和药物的分子机制

　　

维生素B1（硫胺素）和B6是两类水溶性维生素。它们的活性形式硫胺素焦磷酸和磷酸吡哆醛是多种代谢酶的辅因子，在维持人体的物质和能量代谢方面发挥关键作用。相应地，这两类维生素的缺乏会引起多种疾病，尤其与神经和心血管系统异常相关。哺乳动物不能从头合成这些维生素，只能从饮食中摄取，SLC19A2和SLC19A3蛋白是二者跨膜转运的主要途径。这两种转运蛋白的功能异常会直接导致与相应维生素缺乏相关的疾病，如生物素反应性基底神经节病、韦尼克氏脑病和硫胺素敏感型巨幼细胞性贫血综合征等。

北京大学生命科学学院和生命科学联合中心张哲课题组于2024年3月19日在Cell Research杂志发表了题为“Substrates and drug recognition mechanisms of SLC19A3”的研究论文。该项工作报道了人源SLC19A3蛋白分别与硫胺素（Thiamine）、吡哆胺（Pyridoxamine），以及临床药物菲卓替尼（Fedratinib）结合的冷冻电镜结构。结合分子动力学模拟、同位素底物转运实验和亲和力定量分析，本研究阐明了人源SLC19A3蛋白识别底物和药物的分子机制。

SLC19蛋白家族包含三个成员，分别是SLC19A1、SLC19A2和SLC19A3。其中，SLC19A1蛋白转运叶酸和硫胺素的磷酸衍生物，而SLC19A2和SLC19A3蛋白则转运硫胺素和多种形式的维生素B6。2022年，本团队已经阐明了SLC19A1蛋白识别底物的分子机制。为了深入理解该家族另外两个成员的底物识别机制，并揭示不同成员底物选择差异性的结构基础，此次，本团队进一步解析了SLC19A3蛋白分别结合两种B族维生素底物的冷冻电镜结构（图1），并通过功能分析验证了二者的结合位点。另外，菲卓替尼是2019年FDA批准上市的骨髓纤维化治疗药物，通过靶向JAK2发挥功能。然而，部分患者在用药期间表现出类似硫胺素缺乏的韦尼克氏脑病，这是由于菲卓替尼错误靶向SLC19A2和SLC19A3蛋白，从而影响了硫胺素的肠道吸收以及向大脑的供应所引起。为了探索菲卓替尼产生副作用的机制，本团队还解析了菲卓替尼与SLC19A3蛋白的复合物结构，并揭示了其结合和抑制SLC19A3蛋白的分子机制。

最终，通过对三种不同分子与SLC19A3蛋白的结合机制分析，本研究提出了SLC19A3蛋白所识别底物的基本特征，即必须具备一个核心的含氮原子的六元环结构。这为人们更好地理解SLC19A3蛋白以及整个SLC19蛋白家族的底物特征提供了重要的理论指导和结构框架。

图1. SLC19A3蛋白识别底物和药物的分子机制

张哲和美国圣裘德儿童研究医院Chia-Hsueh Lee研究员为本文共同通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院2019级博士生党瑜、生命科学学院2022级博士生张天一，美国圣裘德儿童研究医院Shabareesh Pidathala博士，北京大学生命科学学院王国鹏博士、生命科学学院2023级博士生王祎洁以及定量生物学中心陈楠浩博士为本文共同第一作者。另外，北京大学定量生物学中心宋晨研究员对本文作出重要贡献。

本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室以及北京大学生命科学学院的资助；并依托北京大学冷冻电镜平台和生命科学学院公共仪器中心凤凰工程蛋白质平台的技术支持。