科学家发现17种与阿尔茨海默病有关的新基因变异

　　

最近的研究发现了与阿尔茨海默病风险相关的遗传变异，这一成果利用全基因组测序技术为潜在的治疗途径提供了新的见解。本研究突出了多样性在遗传研究中的重要性，并旨在进一步探索这些变异在未来研究中的应用。

通过全基因组测序技术，研究者们能够精确识别与阿尔茨海默病相关的特定基因和区域内的遗传改变，这有助于指导未来治疗和预防方法的发展。波士顿大学公共卫生学院（BUSPH）和UTHealth休斯顿公共卫生学院的合作研究已经确定了一系列可能影响阿尔茨海默病风险的遗传变异，使科学家们在揭示疾病的生物机制方面迈出了重要一步，这些机制对于制定治疗和预防策略至关重要。

这项研究的成果发表在《Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association》上。研究团队通过全基因组测序，在5个基因组区域中鉴定出了17个与阿尔茨海默病相关的重要变异。这些数据使研究人员能够在全基因组关联研究的基础上，进一步确定罕见和重要的基因和变异，而这些在以往的研究中往往只关注常见的变异和区域。

这些发现凸显了全基因组测序数据在揭示阿尔茨海默病的最终原因和风险因素方面的价值。阿尔茨海默病是美国65岁及以上人群死亡的第五大原因，作为最常见的痴呆症形式，目前影响着超过600万美国人，预计到2050年，这一数字将激增至近1300万。

研究的资深作者之一、BUSPH生物统计学教授Anita DeStefano博士指出：“以往的全基因组关联研究已经确定了与阿尔茨海默病相关的基因组区域，有时甚至是具体基因。而全基因组序列数据能够对人类基因组中的每个碱基对进行分析，提供更多信息，揭示哪些特定基因变化可能导致阿尔茨海默病的风险或提供保护。”

在这项研究中，研究人员利用来自阿尔茨海默病测序项目（ADSP）的全基因组测序数据，进行了单变异关联分析和罕见变异聚集关联测试。ADSP是美国国立卫生研究院于2012年发起的一项遗传学倡议，旨在作为国家阿尔茨海默病项目法案治疗和预防该疾病的一部分。

在鉴定出的17个重要变异中，KAT8变异尤其值得关注，因为它在单一变异和罕见变异分析中都与阿尔茨海默病有关。此外，研究人员还发现了几种罕见的TREM2变异与疾病的关联。

研究的共同领导和通讯作者，UTHealth休斯顿公共卫生学院流行病学助理教授chloressarnowski博士表示：“通过在不同人群中使用全基因组测序，我们不仅能够识别已知遗传区域中的新型遗传变异，还能了解这些已知和新型关联在不同人群中的分布情况。”

ADSP包括了不同种族的参与者，对特定人群的评估侧重于白人/欧洲血统、黑人/非裔美国人和西班牙裔/拉丁裔亚群，以及多人群荟萃分析。历史上，黑人和拉丁裔人口在阿尔茨海默病的遗传研究中代表性不足，尽管这些群体的疾病患病率高于其他种族。

DeStefano博士强调：“为了全面了解阿尔茨海默病风险，包括代表不同遗传背景和环境的参与者至关重要，因为疾病的患病率和遗传变异的频率在不同人群中存在差异。”她提到，尽管人群特异性分析的样本量有限，研究小组在检测关联方面的能力有所限制，但他们确实复制了APOE基因的已知人群差异，这是阿尔茨海默病最知名和最强的风险基因之一。

未来，研究人员希望在更大的样本量中检验他们发现的人群特异性变异，并探索这些变异如何影响生物功能。BUSPH生物统计学副教授Gina Peloso博士表示：“我们正在努力扩大这项研究，以便能够在ADSP中使用更大样本量的全基因组测序，以便能够查看完整的遗传变异，不仅在已知的阿尔茨海默病遗传区域内，而且在整个基因组中。”

这项研究由Yanbing Wang共同领导，她当时是复旦大学生物统计学专业的博士生。研究得到了美国国家老龄研究所的资助，资助编号为U01 AG058589和U01 AG068221。这些成果不仅为阿尔茨海默病的遗传研究提供了新的视角，也为未来的治疗方法和预防策略的开发奠定了基础。随着研究的深入，我们有望在未来看到更多针对阿尔茨海默病的有效治疗和预防手段，为患者带来新的希望。

Key variants via the Alzheimer’s Disease Sequencing Project whole genome sequence data” by Yanbing Wang, Chloé Sarnowski, Honghuang Lin, Achilleas N. Pitsillides, Nancy L. Heard-Costa, Seung Hoan Choi, Dongyu Wang, Joshua C. Bis, Elizabeth E. Blue, , Eric Boerwinkle, Philip L. De Jager, Myriam Fornage, Ellen M. Wijsman, Sudha Seshadri, Josée Dupuis, Gina M. Peloso, Anita L. DeStefano and , 21 March 2024, Alzheimer’s & Dementia.