在溶酶体损伤反应中发现新信号通路

　　

溶酶体被脂质双分子层包围，将酸性环境和细胞器消化酶与细胞质分开。这一层——溶酶体膜通透性，简称LMP——的损伤可引发炎症，甚至导致细胞死亡。在人类中，LMP对衰老、炎症或创伤期间的神经细胞尤其有害，因为神经细胞不易再生;然而，在癌细胞中有意诱导LMP也是一种治疗选择。

如果溶酶体的膜受到损伤，细胞有两种选择:尝试修复或在安全条件下分解细胞器。这一决定是如何做出的，目前还不完全清楚。杜伊斯堡-埃森大学(UDE) Hemmo Meyer教授研究小组的科学家与来自慕尼黑和米兰的同事一起研究了细胞对溶酶体膜损伤的反应。他们能够在人类细胞中识别出一种以前未知的由蛋白质SPG20驱动的信号通路。它能识别溶酶体膜外侧的损伤，与有渗漏的细胞器结合，并在膜破裂和危及细胞生存之前触发其破裂。

细胞在面对溶酶体膜通透性增加的情况时，会采取两种应对策略：一是进行膜修复，二是通过选择性巨自噬作用将受损的溶酶体清除，这一过程被称为溶酶体吞噬作用。然而，细胞如何在这两种策略之间做出选择的机制尚未完全明了。本文揭示了人类细胞中一条检测受损溶酶体限制膜脂质双层扰动的途径，并发现当这些扰动无法被修复时，会触发泛素驱动的溶酶体吞噬作用。

新研究发现，SPG20蛋白质能够结合受损溶酶体上的修复因子IST1，并与溶酶体膜上损伤相关的脂质排列缺陷的检测相结合。这种检测是通过SPG20中的感官两亲性螺旋进行的，发生在膜破裂之前。如果脂质排列缺陷广泛存在，例如在脂质过氧化过程中，SPG20将招募并激活ITCH，这将使受损的溶酶体被赖氨酸-63连接的泛素链标记，从而启动溶酶体吞噬作用，并决定溶酶体的命运，即被清除。

鉴于SPG20与神经退行性疾病的关联，这些发现强调了协调的溶酶体损伤反应对于细胞稳态的重要性。通过理解这一过程，研究人员可能会更深入地了解神经退行性疾病的发病机制，并可能为开发新的治疗策略提供线索。

具体来说，溶酶体是细胞内的“回收站”，负责分解并回收不再需要的物质。然而，当溶酶体受损时，它们可能释放有害物质，对细胞造成损害。因此，细胞需要有一种机制来检测和应对溶酶体损伤。研究揭示了这种机制的一部分，即SPG20如何检测溶酶体膜的损伤，并决定是否启动溶酶体吞噬作用。

此外，该研究还强调了泛素系统在这一过程中的作用。泛素是一种小蛋白质，可以标记需要被清除或修改的蛋白质。ITCH通过标记受损溶酶体上的泛素链，使得这些溶酶体能够被细胞内的自噬机制识别并清除。

然而，这只是溶酶体损伤响应机制的冰山一角。未来，需要进一步研究这一过程的其他组成部分，以及它如何与其他细胞过程相互作用。同时也需要探讨这一机制在神经退行性疾病等病理过程中的具体作用，以便能更好地理解和治疗这些疾病。

总的来说，这项研究为我们理解细胞如何检测和应对溶酶体损伤提供了新的视角，也为开发针对神经退行性疾病等疾病的新治疗策略提供了可能。

该出版物的第一作者分子生物学博士生Pinki Gahlot说：“我们的发现有助于更好地理解细胞对溶酶体损伤的反应，并为治疗与溶酶体损伤相关的神经退行性疾病开发新的方法。相反，某些癌细胞似乎特别容易受到LMP的影响，因此有意阻断发现的因素可能是癌症治疗的一种策略。”

在进一步的研究中，研究小组希望探索这种新途径是如何被细胞控制以确保细胞存活的。为此，他们将使用该大学显微镜设施中的新型高科技设备。

Lysosomal damage sensing and lysophagy initiation by SPG20-ITCH