深入了解免疫：调节自然杀伤细胞(NK)功能的关键蛋白质突变引发免疫缺陷

一种调节自然杀伤细胞(NK)功能的蛋白质发生突变，是一些罕见遗传病患者免疫缺陷的根源，这些患者的特征是认知和发育迟缓、癫痫发作和其他表现。这些发现对免疫和细胞疗法也有更广泛的意义。

　　

自然杀伤(NK)细胞是抵御病毒感染的关键第一道防线。一些罕见突变可导致人类NK细胞数量和功能下降，并增加对病毒感染的易感性。然而，我们对控制成熟人类NK细胞功能的特定转录因子的理解仍不足够。加州大学洛杉矶分校领导的一项新研究表明，调节自然杀伤细胞(NK细胞)功能的蛋白质突变是一些罕见遗传疾病患者免疫缺陷的根源，这些疾病的特征包括认知和发育迟缓、癫痫等。该研究结果发表在4月8日的《Nature Immunology》杂志上，这是首次确认这些罕见病患者有免疫缺陷，并指出油酸补充脂质是一种潜在的治疗方法。

作者使用非病毒CRISPR-Cas9敲除筛选，靶向编码人类NK细胞发育过程中差异表达的31个转录因子的基因。经过筛选确定了肌细胞增强因子2C (MEF2C)是人类NK细胞功能的主要调节因子。MEF2C单倍体不足的患者和小鼠表现出NK细胞发育和效应功能缺陷，对病毒感染的易感性增加。从机制上讲，MEF2C是通过调节甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)途径介导的白介素(IL) 2-和IL-15介导的脂质含量增加所必需的。MEF2C基因的缺失或突变破坏了NK细胞吸收脂类化合物的能力，这些脂类化合物有助于促进包括杀死肿瘤细胞和产生炎症分子等关键功能。患有罕见的神经系统综合症(MCHS)的人在这种基因上有突变，他们特别容易受到病毒感染。补充油酸可恢复MEF2C缺陷和MEF2C单倍体不足患者体内NK细胞的细胞毒功能和保护活性。研究证实了MEF2C通过调节SREBP介导的脂质代谢，是NK细胞抗病毒免疫的关键协调因子。

加州大学洛杉矶分校的第一作者Joey Li说:“人类NK细胞缺陷很少见，但会导致病毒感染的脆弱性急剧增加。”“在临床上，我们仍然不知道很多基因在突变时可能导致NK细胞缺乏。我们的研究发现NK细胞缺陷与MEF2C单倍功能不全综合征相关，这可能解释了这些患者频繁感染的原因。了解到这些患者的免疫系统可能受损，可以改善我们对他们的护理。”这些发现对免疫和细胞治疗也有更广泛的意义。“利用脂质代谢来设计更好的NK细胞疗法可能在癌症免疫治疗领域有希望，因为之前的研究发现肿瘤浸润性免疫细胞会代谢受损，”“在NK细胞免疫缺陷领域，我们注意到一种趋势，即多种神经发育障碍似乎伴随着NK细胞缺陷。”需要更多的研究来巩固NK细胞功能与神经发育障碍之间的联系。