形成记忆的过程中 神经元树突翻译合成蛋白如何调控？

在记忆形成的过程中，海马体神经元树突局部会响应神经元活动诱导，合成新的蛋白质。研究探讨了神经元树突中mRNA翻译的潜在调控机制。

　　

读完这篇文章不到20分钟，你的大脑就会开始存储你刚刚读到的信息，这是神经活动的协调爆发。支撑这一过程的是一种被称为树突翻译（dendritic translation）的现象，它涉及树突内局部蛋白质生产的增加，树突是一种从神经元细胞体中伸出的刺状分支，在突触上接收来自其他神经元的信号，是记忆的关键过程，其功能障碍与智力障碍有关。

海马体是大脑中一个对学习至关重要的区域，记忆形成以海马体为中心，在这个过程中海马体神经元树突局部合成了新的蛋白质。但哪些mRNA参与树突翻译中“由活动诱导的变化（activity-induced changes in dendritic translation）”以及它们如何被调节尚不清楚。mRNA在神经树突中的定位很可能在神经元稳态和突触可塑性中起着关键作用，而树突翻译中“依赖于活动诱导的变化”是驱动突触可塑性、学习和记忆所必需的。而神经科学的一个目标是了解树突RNA的定位如何导致了依赖于蛋白质合成的突触可塑性。这使得树突翻译的内部工作成为“理解记忆形成的圣杯（梦寐以求）”。

为了监测去极化如何影响局部树突的生物学变化，洛克菲勒大学的Robert B. Darnell团队采用了树突靶向接近标记方法，配合交联免疫沉淀、核糖体分析和质谱分析，发现了记忆形成过程中一整套以前未知的因素，部分揭示了树突中蛋白质合成如何促进学习和记忆的机制。这一发现也可能对诸如脆性X染色体综合征一类的智力残疾有启示。文章发表在新一期的《Nature Neuroscience》。

研究要点

为了更好地了解树突的变化在学习中所起的作用，他们开发了一个能够识别驱动树突翻译的特定调节机制的新平台——利用和扩展TurboID平台，使其与RNA测序、CLIP、翻译和蛋白质分析协同工作。该平台允许研究小组在神经元激活前、激活期间和激活后几分钟追踪树突的活动，捕捉细胞中蛋白质合成的关键时刻，更重要的是，捕捉到记忆形成的关键阶段。作者用这个平台监测了去极化处理的神经元突触mRNA，翻译和蛋白质水平“依赖于活动诱导而发生的变化"，揭示了一种新的翻译控制机制，其中去极化导致钙内流，eIF4G2磷酸化并与靶转录物重新结合，并增加这些转录物5 'UTR中的uORF翻译，从而增强下游蛋白质合成。

研究发现，使用KCl或谷氨酸激动剂DHPG去极化处理神经元，会导致树突中蛋白表达的快速重编程。对于一部分已经预先定位的mRNAs，其5 ' UTR中包含必要的信息，去极化以活动依赖的方式诱导uORF翻译和非典型翻译启动因子eIF4G2的磷酸化和募集，这些信息共同上调下游核糖体结合和CDS翻译，从而促进参与参与长期增强、细胞信号传导和能量代谢的蛋白。

研究还发现，UPF2通过降解树突靶向的mRNAs来调节突触可塑性和认知功能，而Wnt5a通过eIF2α HRI激酶促进海马突触后发育和GluN2B诱导的表达。这些研究结果揭示了树突mRNA中存在活动依赖性uORF: eif4g2介导的翻译调控机制。神经元活动通过eIF4G2:uORF结合能够快速重塑树突翻译，但翻译后的uORF是否编码功能性微肽，以及下游蛋白质的从头翻译如何影响神经元生理，这些都有待确定。这种调节有助于在钙流入期间维持神经元的完整性和树突功能，从而深入了解蛋白质合成依赖的突触可塑性机制的特化性质。

总的来说，本研究提供了一个全新的视角，以了解神经元活动如何重塑树突蛋白质组，这一发现为理解依赖蛋白质合成的突触可塑性的机制、神经元活动塑造树突蛋白质组的性质和机制提供了前所未有的视角。

作者的话

医生兼科学家Darnell在治疗免疫系统攻击海马体的病人时，直接观察到树突翻译的重要性。他说:“我会和病人聊上30分钟，然后离开房间，再走回去，他们就好像从来没见过我一样。”“从那时起，我开始关注为什么海马体的神经元有自己的调节RNA代谢的系统——一个身体中没有其他细胞使用的系统。”

事实证明，这个系统是我们的大脑如何形成记忆和学习新信息的核心，并成为Darnell实验室的一个重点，最终导致他的团队在2003年开发了CLIP，一种允许研究人员研究结合和影响RNA的蛋白质的方法。但局限性依然存在。“关于神经元如何对树突上的刺激作出反应的许多细节仍然不清楚，”“我们需要这些信息，因为这在确定神经元如何运作以及神经疾病中哪里经常出错方面起着重要作用。”“长期以来，技术限制阻碍了对参与记忆形成的突触活动的全面调查，”Ezgi Hacisuleyman是Darnell实验室的学生，也是文章的主要作者，“我们的新技术可以以极高的分辨率来观察体外神经元，这些神经元与我们在大脑中看到的非常相似。”“这个工作定义了一个全新的生化途径，它符合、补充并极大地扩展了我们对记忆和学习的已知知识。”

“我们从来不知道这些微肽甚至可能存在，”Darnell说。“这打开了一个新的研究领域，我们可以问这些肽可能在做什么，以及它们如何在记忆形成中发挥作用。”这是一个巨大的发现，即使没有数百条途径，也有几十条途径可以实现这一目标。”

研究人员注意到，FMRP的蛋白质因其在树突中大量结合mRNA而引人注目。FMRP的蛋白质是大脑发育和功能的关键，而对FMRP产生不利影响的基因突变会导致脆性X综合征，这是智力残疾最常见的遗传原因之一。Darnell说:“我们的发现与FMRP的分子生物学非常吻合，也为未来深入了解脆性X染色体的问题打开了大门。”除了这篇论文的直接发现之外，树突- TurboID平台也可以用于检查大脑其他区域的蛋白质合成，并将这些发现应用于不同的疾病。