Nature解答一个基本问题：我们是如何感知苦味的

北卡罗来纳大学医学院的一项新研究揭示了TAS2R14的详细蛋白质结构，TAS2R14是一种让我们感知苦味的苦味受体。除了解决这种味觉感受器的结构，研究人员还能够确定苦味物质与TAS2R14结合的位置以及它们如何激活它们。这一发现可能会导致针对味觉受体的药物的开发。

　　

人类可以感知五种不同的味道:酸、甜、鲜味、苦和咸，这是通过舌头上被称为味觉感受器的特殊传感器实现的。味觉不仅能让我们享受美味的食物，还能让我们判断食物的化学成分，防止我们摄入有毒物质。

北卡罗来纳大学医学院的研究人员，包括医学博士Bryan Roth、Michael Hooker教授和博士后研究员Yoojoong Kim，最近着手解决一个非常基本的问题:“我们究竟是如何感知苦味的?”

发表在《自然》杂志上的一项新研究揭示了TAS2R14苦味受体的详细蛋白质结构。除了解决这种味觉感受器的结构，研究人员还能够确定苦味物质与TAS2R14结合的位置以及它们如何激活它们，从而使我们能够品尝苦味物质。

Kim说：“科学家们对甜味、苦味和鲜味感受器的结构构成知之甚少，利用生物化学和计算方法的结合，我们现在知道了苦味受体TAS2R14的结构，以及在我们的舌头中初始化苦味感觉的机制。”

这些详细的信息对于发现和设计可以直接调节味觉受体的候选药物非常重要，具有治疗代谢疾病(如肥胖和糖尿病)的潜力。

从化学到电再到感觉

TAS2R14s是苦味受体G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。受体附着在一种叫做G蛋白的蛋白质上。TAS2R14在其家族中脱颖而出，因为它可以识别100多种不同的苦味物质。

研究人员发现，当苦味物质与TAS2R14受体接触时，这些化学物质会进入受体上一个被称为变质位点的特定位置，这导致蛋白质改变形状，激活附着的G蛋白。

这触发了味觉感受器细胞内的一系列生化反应，导致感受器被激活，然后感受器可以将信号发送到微小的神经纤维——通过面部的颅神经——到大脑中一个叫做味觉皮层的区域。正是在这里，大脑处理并感知到苦味信号。当然，这个复杂的信号系统几乎是瞬间发生的。

胆固醇在苦味接受中的作用

在努力确定其结构的同时，研究人员发现了TAS2R14的另一个独特特征——胆固醇在其激活过程中起到了帮助作用。

Kim说:“胆固醇存在于TAS2R14中另一个叫做正位口袋的结合位点，而苦味物质则与变位位点结合。”“通过分子动力学模拟，我们还发现胆固醇使受体处于半活性状态，因此它很容易被苦味激活。”

胆汁酸是在肝脏中产生的，其化学结构与胆固醇相似。先前的研究表明，胆汁酸可以结合并激活TAS2R14，但对它们如何以及在何处结合受体知之甚少。

利用他们新发现的结构，研究人员发现胆汁酸可能与胆固醇结合在同一个矫正袋上。虽然胆汁酸或胆固醇在TAS2R14中的确切作用尚不清楚，但它可能在这些物质的代谢中发挥作用，或者与代谢紊乱(如肥胖或糖尿病)有关。

这对药物开发有何帮助

这种苦味物质的新变构结合位点的发现是独一无二的。

变构结合区位于TAS2R14与其偶联的G蛋白之间，称为G蛋白α。这个区域对于形成一个信号复合物至关重要，它有助于将信号从味觉受体传递给g蛋白，再传递给味觉受体细胞。

“在未来，这种结构将是发现和设计可以通过变构位点直接调节G蛋白的候选药物的关键，”Kim说。“我们也有能力影响特定的g蛋白亚型，如g蛋白α或g蛋白β，而不是其他我们不想引起任何其他副作用的g蛋白途径。”

研究组已经有了许多新发现，但有些发现留下的问题多于答案。在进行基因组学研究时，他们发现与GI复合物的TAS2R14蛋白在舌头外表达，特别是在大脑的小脑、甲状腺和胰腺中。研究人员正在计划未来的研究，以阐明这些蛋白质在口腔外可能具有的功能。

这项工作得到了美国国立卫生研究院照亮可药物基因组计划的支持。