耐药性前列腺癌新发现:抑制协同调节蛋白可抑制糖皮质激素受体介导的耐药性

糖皮质激素是限制癌细胞生长的重要药物之一，但是东芬兰大学的一项新研究揭示了糖皮质激素有助于前列腺癌对药物治疗产生耐药性。可通过限制协同调节蛋白的活性来预防耐药性的发展。

　　

糖皮质激素通过DNA结合转录因子(即糖皮质激素受体)影响基因编码来调节重要的生物过程。由于糖皮质激素具有很强的抗炎作用，其受体的活性在医学上得到了广泛的应用。因此，合成糖皮质激素是世界上最常用的处方药之一。它们用于治疗风湿性关节炎等炎症性疾病，并作为癌症患者的辅助治疗，以减轻癌症治疗的副作用。在血癌中，糖皮质激素是限制癌细胞生长的重要药物。然而最近的研究表明，糖皮质激素受体在乳腺癌和前列腺癌等癌症中也有致癌或促癌作用。雄激素受体是前列腺癌的主要致癌因子，当药物抑制雄激素受体的活性以治疗前列腺癌时，糖皮质激素受体可以替代雄激素受体的活性。因此，糖皮质激素有助于前列腺癌对药物治疗产生耐药性。

“由于这些耐药性和促进癌症的作用，研究糖皮质激素受体如何在癌症的细胞和分子水平上起作用是很重要的，”东芬兰大学的学院研究员Docent Ville Paakinaho指出。Paakinaho实验室最近发表了两项关于该主题的全基因组深度测序研究。第一篇发表在《Nucleic Acids Research》期刊上，探讨了糖皮质激素受体如何在分子水平上取代雄激素受体。在Paakinaho实验室的另一项研究中，研究人员探索了通过抑制协同调节蛋白来抑制糖皮质激素受体介导作用的方法。这些发现发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》期刊上。

由于糖皮质激素受体介导的耐药是通过这些调控区域出现的，换句话来说，通过影响这些区域的活性，也许可以预防糖皮质激素对前列腺癌的有害影响。生物信息学分析表明，先锋转录因子FOXA1是一个可能的靶点。FOXA1已知具有促进癌症的特性，这就是为什么研究人员认为抑制其活性将有助于限制糖皮质激素受体介导的耐药前列腺癌的发展。然而，令人惊讶的是，结果恰恰相反：抑制FOXA1的活性进一步增加了糖皮质激素受体的活性，从而产生了耐药性。研究发现FOXA1与糖皮质激素受体基因的沉默相关，这就是FOXA1被抑制时糖皮质激素受体活性增加的原因。

研究进一步发现，在耐药前列腺癌中，糖皮质激素受体在调控区域的活性可以通过另一种途径受到影响。共调节蛋白（Coregulator proteins）被认为是糖皮质激素受体影响基因表达调控的另一个靶标。这些蛋白包括EP300和CREBBP。用一种小分子抑制剂沉默EP300和CREBBP蛋白，可以明显阻止前列腺癌细胞中糖皮质激素受体的活性，使得耐药前列腺癌细胞的生长受到抑制。此外，研究人员发现，沉默EP300和CREBBP也能有效抑制雄激素受体的活性，特别是在雄激素受体基因扩增的前列腺癌细胞中。这种扩增在多达一半的晚期前列腺癌患者中发现。

令人惊讶的是，EP300和CREBBP抑制剂也抑制FOXA1的活性，同时仍然保持其沉默糖皮质激素受体基因表达的能力。通过使用EP300和CREBBP抑制剂，可以阻断FOXA1的活性，而不会产生糖皮质激素受体介导的耐药。最终，雄激素和糖皮质激素受体活性的抑制主要是由于FOXA1活性的限制。该研究表明，针对协同调节蛋白的治疗对未经治疗的前列腺癌也可能有效。几家制药公司正在开发针对这些蛋白质的小分子抑制剂，其中一些已经在患者身上进行了研究。

文章标题

EP300/CREBBP乙酰转移酶抑制前列腺癌细胞中类固醇受体和FOXA1信号传导