星形胶质细胞反应性药物筛选平台:促进星形胶质细胞作为疾病靶点

一个筛选能调节星形胶质细胞反应性药物的新平台，将帮助研究人员发现治疗神经退行性疾病的潜在治疗干预措施。HDAC3抑制剂可抑制病理星形胶质细胞的分子特征表达和功能，同时促进有益星形胶质细胞相关基因的表达

　　

星形胶质细胞在中枢神经系统(CNS)中具有重要的稳态作用。正常生理条件下星形胶质细胞为神经元提供营养支持，促进功能性突触的形成，并有助于血脑屏障的形成和维持。但在疾病、损伤和衰老等因素可诱导星形胶质细胞切换到病理反应状态——神经毒性反应性星形胶质细胞（neurotoxic reactive astrocytes）会导致神经元和少突胶质细胞死亡。这种病理性反应性星形胶质细胞可见于神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、消失白质病和多发性硬化症。因此，调节病理反应性星形胶质细胞，成为一种有吸引力的治疗策略。

美国凯斯西储大学研究神经胶质细胞功能的神经科学家 Paul Tesar的团队在最新一期的《自然神经科学》期刊上介绍了一个星形胶质细胞表型筛选平台，可用于培养星形胶质细胞并筛选能阻止/逆转星形胶质细胞反应性的潜在药物。“这个领域的一个巨大挑战是，无论何时你把星形胶质细胞放在培养液中，它们都已经改变了自己的状态。”目前的无血清培养技术需要耗时和低产量的分离方法以避免体外培养引起的变化。Tesar和他的团队建立了一种大规模的分离和富集方案以培养处于生理状态的小鼠星形胶质细胞，并开发了一种药物筛选方法，以识别能阻断小鼠神经变性模型中星形胶质细胞反应性的潜在药物。

通过这个平台，他们能够制备高纯度的功能性星形胶质细胞，这些星形胶质细胞在炎症刺激下转变为疾病相关的病理反应状态，并可用于筛选各种分子以寻找能够阻止或逆转有害星形胶质细胞转变的药物。作者利用这个平台证明了病理性星形胶质细胞的反应性涉及部分由RelA/p65驱动的染色质景观的全局重组，并进行了表型化学筛选，确定了组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)是“由细胞因子诱导的病理性反应性星形胶质细胞形成”的功能调节剂。转录和染色质定位研究表明，在体外的反应性星形胶质细胞中抑制HDAC3，可抑制病理星形胶质细胞的分子特征表达和功能，同时促进有益星形胶质细胞相关基因的表达——包括抑制RelA/p65促炎基因程序、增加NRF2下游保护性星形胶质细胞相关基因的表达。在体内神经炎症小鼠模型中，药理和遗传抑制HDAC3可减少病理反应性星形细胞的形成——RGFP966是一种小分子HDAC3抑制剂，在小鼠体内可阻断反应性星形胶质细胞形成并促进神经保护——这表明靶向HDAC3的治疗可能对神经退行性疾病具有保护作用。

组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)抑制剂在体外培养和体内均能抑制神经毒性星形胶质细胞的反应性，并在三种不同的神经炎症、脱髓鞘和神经损伤小鼠模型中保护神经细胞免受退化，这表明了HDAC3抑制剂是病理星形胶质细胞反应性的有效抑制因子。这些工作为将来鉴定可以调节病理星形胶质细胞反应活性的其他分子奠定了基础，提供了对病理反应性星形胶质细胞形成的更深层次的理解，并支持靶向反应性星形胶质细胞以治疗神经退行性疾病策略的发展。

同行评价

“他们不仅做了筛选，而且建立了系统并验证了系统，这真的很好，”纽约大学研究星形胶质细胞在健康和疾病中的反应机制的神经科学家Shane Liddelow说，他没有参与这项研究。“要真正清楚地展示一种机制，展示一条途径，并以多种不同的方式验证它，我认为这是一项美丽的工作，这正是发现生物学应该如何完成的。”这种强大的方法是向前迈出的一大步，同时也展示了星形胶质细胞靶向治疗干预的冰山一角；阻断星形胶质细胞的反应如何影响人类不同的疾病进程仍然未知。Tesar筛选的结果，如HDAC3抑制，可能有助于阐明哪些疾病可以从抑制反应性星形胶质细胞中获益，以及在慢性神经退行性疾病的发病和进展过程中，何时对反应性进行抑制。“我们知道，除了一些非常简单的急性模型外，这种反应性非常重要，能够驱动神经元死亡和神经元功能障碍。”科学家们仍在争论阻断神经毒性星形胶质细胞反应性对慢性神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的潜在益处。“了解这些HDAC抑制剂是否可能成为一个有趣的新治疗角度。我认为这将是非常令人兴奋的。”