新型免疫细胞疗法彻底根除乙肝病毒

在这项研究中，研究人员在慢性HBV感染患者中发现了TSCMs，并分析了它们在HBV小鼠模型中的作用。在将患者的TSCMs引入小鼠后，免疫细胞分化为细胞毒性T细胞，并激活强烈反应，导致HBV感染的肝细胞被清除。因此，增加患者的TSCMs可能有助于免疫系统战胜病毒。

　　

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染会导致进行性肝脏问题，根除这种病毒仍然是一项艰巨的挑战。它会导致进行性的肝脏损害，并可能导致肝硬化和肝细胞癌。尽管抗病毒治疗取得了重大进展，但从感染个体中完全根除病毒仍然是一个巨大的挑战。对HBV感染的免疫反应是复杂的，涉及体液和细胞免疫反应。然而，在慢性HBV感染中，免疫系统往往无法清除病毒，导致持续感染和相关的肝病。

HBV免疫反应的一个关键方面是细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的作用。这些细胞特异性地识别病毒抗原，对清除感染细胞至关重要。然而，在慢性HBV感染的个体中，CTLs要么数量不足，要么陷入耗竭状态，无法有效清除病毒。这种耗竭被认为是由持续的抗原刺激和抑制性细胞因子（如白介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β））的产生引起的。

干细胞记忆T细胞（TSCMs）是最近识别出的一种记忆T细胞亚群，它们具有独特的特性，使其与其他记忆T细胞亚群区分开来。TSCMs来源于经历了有限抗原刺激和分裂的天真T细胞。它们表达高水平的干细胞标志物CD95和CD122，并且具有长寿命和自我更新的能力。此外，TSCMs具有优越的增殖潜力，并且在再次暴露于抗原时能够分化成效应T细胞。这些特性表明，TSCMs可能在维持长期免疫记忆和防止再次感染方面发挥关键作用。

尽管TSCMs在HBV免疫反应中可能具有重要意义，但在慢性HBV感染的背景下，它们的起源和传播仍然不完全清楚。因此，有必要进一步研究TSCMs在慢性HBV感染中的作用及其作为治疗靶点的潜力。

《FEBS Letters》上的一项新研究表明，增强免疫细胞干细胞记忆T细胞(TSCMs)的作用的治疗可能是对抗HBV的一种有前途的策略。

在这项研究中，旨在识别慢性HBV感染患者中的TSCMs，并评估它们在具有人类肝细胞移植的小鼠模型中的效力。假设慢性感染个体中存在针对HBV抗原的TSCMs，并且它们被引入适当的小鼠模型将引发强烈的免疫反应，导致感染的肝细胞被清除。

为了实现这一目标，首先使用流式细胞术和免疫表型技术识别了慢性HBV感染患者中的TSCMs。发现所有受检对象中都能识别出TSCMs，这表明它们在慢性HBV感染中的存在。这一发现具有重要意义，因为它表明尽管效应T细胞耗竭，TSCMs可能在对HBV的免疫反应中发挥作用。

接下来，将TSCMs引入具有人类肝细胞移植的小鼠模型中，特别是TK-NOG小鼠。这些小鼠免疫功能不全，能够接受人类细胞的移植，能够在体内研究人类免疫细胞与人类肝细胞之间的相互作用。通过将TSCMs引入这些小鼠，旨在在受控的实验环境中重现HBV的免疫反应。

在将TSCMs引入HBV小鼠模型后，观察到了严重的坏死性炎症反应，导致人类肝细胞的消除。这一发现表明，TSCMs能够引发针对感染肝细胞的强烈免疫反应，可能在治疗慢性HBV感染方面具有治疗潜力。小鼠模型中人类肝细胞的消除可能是由于TSCMs在识别HBV抗原后的激活和扩增。一旦激活，TSCMs可以增殖并分化成能够杀死感染细胞的效应T细胞。在这种情况下，人类肝细胞的消除是一个理想的结果，因为它代表了HBV感染细胞的消除，这是抗病毒治疗的最终目标。

然而，值得注意的是，小鼠模型中观察到的坏死性炎症反应也可能有潜在的缺点。过度的炎症会导致肝脏损害，并可能加剧现有的肝病。因此，在开发任何涉及TSCMs的潜在治疗策略时，仔细平衡免疫反应将至关重要，以实现有效清除感染细胞的同时最小化对健康组织的附带损害。

这项研究为TSCMs在慢性HBV感染中的作用及其作为治疗靶点的潜力提供了重要的见解。在慢性HBV感染患者中识别出TSCMs，并证明了它们在小鼠模型中引发强烈免疫反应并导致感染肝细胞消除的能力。这些发现表明，TSCMs可能成为治疗HBV感染的有价值的工具。未来的研究将集中在优化TSCMs在治疗策略中的使用，并探索它们与其他抗病毒药物联合使用的潜力，以实现HBV的完全根除。

“我们的肝炎模型可能揭示TSCMs如何分化为细胞毒性T细胞，并揭示分化T细胞的命运。这些信息可以极大地推进未来基于T细胞疗法的研究，”日本广岛大学的通讯作者Hiromi Abe-Chayama博士说。