生成式人工智能 开发针对BRCA缺陷癌症的口服Polθ抑制剂

Insilico Medicine是一家临床阶段生成式人工智能(AI)驱动的药物发现公司，该公司的研究人员使用专有的生成式AI平台Chemistry42设计发现了一类新的Polθ抑制剂，其特征是中心支架环。

　　

 

 

三阴性乳腺癌 (TNBC)中有11-16%、卵巢癌中10-15%存在BRCA缺陷。虽然 PARP 抑制剂治疗大大改善了 BRCA 缺陷肿瘤的生存结果，但治疗效果往往受到 PARP 抑制的固有或获得性耐药性的限制。因此，迫切需要针对 BRCA 缺陷肿瘤的替代治疗策略。

DNA 聚合酶 Theta (Pol θ ) 通过 Theta 介导的末端连接 (TMEJ) 修复 DNA 双链断裂 (DSB)，对于维持基因组完整性很重要。 Pol θ介导的 DSB 修复功能丧失在 BRCA 缺陷细胞中具有高度细胞毒性——通过同源重组 (HR) 进行的 DSB 的高保真修复受到损害，导致 DNA 断裂的细胞毒性水平累积。Pol θ在大多数正常细胞中的表达可以忽略不计，而在各种癌症适应症中观察到 Pol θ过度表达，并已被证明会导致治疗耐药性。因此，在 BRCA 缺陷肿瘤中抑制 Pol θ可实现合成致死关系，成为 BRCA 缺陷肿瘤中一种有吸引力的合成致死抗肿瘤策略。既可以作为单一疗法，也可以与 PARP 抑制剂联合使用。有三种目前正在进行临床评估（NCT05898399、NCT04991480、NCT06077877）。

为了寻找新型有效的Polθ抑制剂，来自临床阶段生成人工智能(AI)驱动的药物发现公司Insilico Medicine(“Insilico”)的研究人员在自家的生成人工智能平台Chemistry42的辅助下，基于结构的药物设计首先确定A7作为先导化合物，并进一步优化为更有效的衍生物B3和代谢稳定的氘化化合物C1。C1在 DNA 修复受损的细胞中表现出显著的抗增殖特性，并表现出良好的ADME谱和体内药代动力学特性，表明 3-羟甲基-氮杂环丁烷是吡咯烷-3-醇的有效生物等排体，这种口服、生物可利用的分子是一类新的Polθ抑制剂，具有作为BRCA1/2突变实体癌的治疗方法的潜力。这项研究发表在《生物有机与药物化学》杂志上，这是爱思唯尔同行评审的一本专注于分子化学和生物学的杂志。

新开发的抑制剂显示出强大的效力和有希望的药物性质，突出了在药物化学中使用人工智能进行精确分子修饰的潜力。人工智能在药物化学中精确分子修饰的潜力。并强调了人工智能在药物化学中精确分子修饰的潜力。

Insilico Medicine是利用生成式人工智能进行药物发现和开发的先驱，在纤维化、癌症、免疫和衰老相关疾病等多个疾病领域的医疗保健领域取得了突破。自2021年以来，Insilico已在其30多个资产的综合投资组合中提名了18个临床前候选药物，并已将6个管道推进到临床阶段。最近，该公司在《自然生物技术》杂志上发表了其人工智能发现和人工智能设计的特发性肺纤维化药物的历史，目前正在进行II期临床试验。

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