血管平滑肌细胞中的早衰蛋白，而不是内皮细胞中的早衰蛋白

消除血管平滑肌细胞中的早衰蛋白，而不是内皮细胞中的早衰蛋白，可以预防与Hutchinson-Gilford早衰综合征(HGPS)相关的动脉粥样硬化。

　　

哈钦森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)是一种极其罕见的遗传性疾病，每2000万人中只有1人患病;据估计，世界上只有不到400名儿童患有这种疾病。HGPS的特点是加速衰老、严重动脉粥样硬化和过早死亡，平均年龄约为15岁。虽然HGPS患者通常没有传统的心血管危险因素(高胆固醇血症、肥胖、吸烟等)，但大多数患者死于动脉粥样硬化的并发症:心肌梗死、中风或心力衰竭。HGPS目前无法治愈，因此迫切需要新的治疗方法来预防与该疾病相关的动脉粥样硬化和其他血管改变，并延长预期寿命。

HGPS是由LMNA基因的突变引起的，这种突变导致了早衰蛋白的表达，早衰蛋白是核蛋白层蛋白a的突变版本，会在细胞和身体系统中引起许多缺陷。

最近在HGPS动物模型中的研究表明，可以使用基因编辑技术纠正突变，从而消除progerin并恢复层粘胶蛋白A的表达，从而减少HGPS的症状并延长预期寿命。

基因治疗的优化可能治疗HGPS患者将需要识别细胞类型，其中消除早衰蛋白产生最大的好处。

为了应对这一挑战，马德里卡洛斯三世国家心血管研究中心(CNIC)的Vicente andr 博士领导的实验室先前创建了HGPSrev小鼠模型。这项发表在《循环》杂志上的早期研究结果表明，血管平滑肌细胞可能是对抗早衰症早期动脉粥样硬化的治疗靶点。

“HGPSrev小鼠在身体的所有细胞中表达早衰蛋白而缺乏层蛋白A，同时允许在特定细胞类型和特定疾病阶段消除早衰蛋白和恢复层蛋白A，”andr<s:1>博士解释说，他的研究小组也是西班牙心血管研究网络(CIBERCV)的一部分。

现在，研究中心(Biológicas Margarita Salas-CSIC)的Ignacio Benedicto与奥维耶多大学(university of Oviedo)和伦敦玛丽皇后大学(Queen Mary university of London)的安德雷萨姆斯博士的团队和同事合作，研究了通过抑制内皮细胞或血管平滑肌细胞中的progerin和恢复层合蛋白A，是否可以避免HGPSrev小鼠的动脉粥样硬化。Benedicto博士解释说:“动脉壁上的两种细胞在普通人群动脉粥样硬化的发展中起着核心作用。”这项新研究的结果发表在《美国国家科学院院刊》上。

研究人员发现，从HGPSrev小鼠的内皮细胞中去除progerin没有任何好处。这些小鼠出现了动脉粥样硬化、动脉纤维化和血管炎症，体重下降，过早死亡，就像在身体所有细胞中表达progerin的小鼠一样。相比之下，在血管平滑肌细胞中缺失progerin和恢复lamin A的HGPSrev小鼠没有发生动脉粥样硬化或其他血管缺陷，并且与在任何组织中没有progerin表达的对照组小鼠没有区别。

“这些结果表明，纠正血管平滑肌细胞中的HGPS突变可能足以产生显著的治疗效果，”Benedicto博士说。

安德里斯博士补充说，“这种策略所需的基因编辑试剂剂量，可能低于消除所有组织中的progerin所需的剂量，从而增加了未来设计出有效、安全的临床应用的机会。”

安德里姆斯博士还强调了调查只影响极少数人的罕见疾病的重要性。“综合考虑，已知存在的大约7000种罕见疾病构成了一个重大的健康和社会问题，影响到世界7%的人口，仅西班牙就有300万患者。这些患者面临的最大困难之一是缺乏有效的诊断和治疗，这在很大程度上是由于这些疾病没有得到足够的研究关注。就早衰症而言，目前还没有治愈方法，可用的姑息疗法的益处有限。因此，重要的是继续研究，以获得有关progerin加速HGPS衰老的机制的知识，开发新的治疗方法，并最终治愈这种疾病。”