中山医院肝肿瘤内科证实：溶瘤腺病毒有效抑制肿瘤腹膜种植转移与恶性腹水产生

　　

晚期的消化系统肿瘤，尤其是胆管和胰腺肿瘤，通常会伴有腹膜种植转移，进而引发严重的恶性腹水。这种情况下，各种抗肿瘤治疗的效果均十分有限，严重影响到患者的生活质量并缩短了生存期，且至今尚无特效药物治疗这一病症。因此，寻找有效的治疗手段是临床中亟待解决的问题。

复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科王鹏团队注意到了一种通过基因改造后的新型药物——溶瘤病毒。其能够在肿瘤组织内选择性复制，从而感染并杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，而对正常组织无害。因此，团队立即展开了相关研究。2024年4月23日，王鹏团队联合复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授团队在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）的会刊《分子治疗》中发表了一篇题为“溶瘤腺病毒治疗恶性腹水：一项II期临床试验及纵向单细胞研究”的研究论文，系统评估了溶瘤腺病毒治疗胆管/胰腺/卵巢肿瘤并发恶性腹水的疗效和安全性。

该研究共纳入了包括胆管癌、胰腺癌、卵巢癌等多个原发肿瘤类型来源的恶性腹水患者25例。研究团队以“重复引流间隔时间”为主要研究指标。在之前的研究中，对照组该指标的中位数是13天。然而，经过溶瘤腺病毒治疗后，该指标中位数延长至45天，从而证实了溶瘤腺病毒能有效抑制腹膜种植转移与恶性腹水产生。此外，溶瘤腺病毒局部注射展现出了良好的安全性。常见的不良反应包括发热、疲乏、恶心、腹痛、寒战等类流感样症状，但在对症处理后，24小时内均可缓解。值得一提的是，所有患者中均未有如肠出血、肠穿孔、肠瘘等严重不良反应的发生。

在机制探索方面，研究团队对11位患者在接受溶瘤腺病毒治疗前后的恶性腹水样本进行多组学研究。证明在治疗有效者中，溶瘤腺病毒除了能显著杀伤肿瘤细胞外，还能促进髓系细胞向促炎表型分化，并增强其与CD8+ T细胞的免疫检查点的相互作用，创造免疫检查点高表达的微环境，从而提供与免疫检查点抑制剂联合治疗的机会。研究团队还发现，溶瘤腺病毒可激活患者腹水中CXCR6+CD8+和GZMK+CD8+ T细胞，为肿瘤反应性较高的增殖性CD8+ T细胞提供重要来源。腹水肿瘤类器官-T细胞共培养也证实了溶瘤腺病毒可提高CD8+ T细胞的肿瘤特异性杀伤功能，并且对溶瘤腺病毒治疗有响应的患者未来更有可能从后续免疫治疗，尤其是抗PD(L)1治疗中获益。

中山医院王鹏团队近年围绕“溶瘤腺病毒局部注射重塑肿瘤免疫微环境及免疫增敏作用”开展了一系列研究者发起临床研究(IIT研究），除了本次已完成的OPTIONS-01研究外，目前在研项目还包括溶瘤腺病毒联合免疫用于消化肿瘤并发恶性腹水(OPTIONS-02研究，NCT05303844)、胰腺癌(OPTIONS-03研究，NCT05303090)、肝癌(OPTIONS-04研究，NCT05675462)、胆管癌(OPTIONS-05研究，NCT05823987)以及其他肝脏转移性肿瘤。从前期已获得的临床数据看，在多种肝脏、胆管、胰腺肿瘤中，溶瘤腺病毒不仅具有很好的局部控制作用，其远端调控效应更是展现了出色的免疫增敏作用。

复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科主任医师王鹏为本文通讯作者，团队副主任医师李烨、青年研究员王嘉为该论文的共同通讯作者，复旦大学2021级博士研究生张亚蕾和住院医师钱玲为该论文共同第一作者。复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授团队共同参与本研究项目实施。