Cell Genomics：新技术揭示癌症是如何进化并耐受治疗的

　　

体细胞进化导致克隆异质性，进而推动癌症进展和治疗耐药。为了阐明克隆异质性的后果，人们需要一种方法来解析复杂克隆结构及其下游转录状态。

近日，威尔康奈尔医学院和阿德莱德大学的研究人员开发出一种名为GoT-Multi的新工具。这是一种新一代的单细胞多组学平台，将高通量转录组测序与多重体细胞基因分型相结合。

这种工具适用于不同类型的病理样本，可快速处理大量细胞，让研究人员能够收集新见解，了解癌症如何演变为更具侵袭性并耐受治疗。

这项研究成果于10月10日发表在《Cell Genomics》杂志上。

GoT-Multi的前身是一种名为GoT（Genotyping of Transcriptomes）的方法。GoT极具创新性，但在检测某些基因突变以及单次可检测的突变数量方面存在局限，而且仅适用于新鲜或冷冻的组织样本。

GoT-Multi在很大程度上克服了这些限制，能够处理福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）样本。临床中超过90%的组织样本都是以FFPE形式保存的。

此外，研究人员开发了基于机器学习（ML）的分析流程，通过集成模型来检测非线性突变模式并优化基因分型。

研究团队利用GoT-Multi分析了慢性淋巴细胞白血病（CLL）如何演变为侵袭性的大B细胞淋巴瘤（LBCL），该过程被称为Richter转化。它发生在部分CLL患者中（尤其是治疗后），预后较差，中位生存期不足一年。

通过对数万个肿瘤细胞进行测序，他们观察到27种基因突变的存在，并观察这些突变如何影响细胞活动。随着癌症的发展，一些细胞加速增殖，而另一些则引发炎症反应。由此可见，不同的基因型特征可能趋向于相似的转录状态，从而介导治疗耐药。

共同通讯作者、威尔康奈尔医学院助理教授Anna Nam博士表示：“这项技术赋予我们强大的力量，让我们能解答癌症演变过程中的关键问题，从癌前增生到恶性转化，直至最终形成治疗耐药性。”

研究人员认为，GoT-Multi为克隆动态的单细胞分析提供了一个广泛适用的框架，能够实现基因型与表型的直接映射。

“通过将Richter转化的基因型结构和转录程序相关联，这项研究不仅推动了技术前沿的发展，还为癌症进展和耐药的分子机制提供了新见解，”作者在文中写道。

研究人员目前正将GoT-Multi应用于耐药性淋巴瘤的队列分析，并利用它来绘制其他癌症和癌前状态的发展图谱。他们希望GoT-Multi提供的见解能够催生新的治疗策略。