综述：从菌群失调到长寿：肠道微生物组对衰老影响的叙述性综述

本综述系统探讨了肠道微生物组（Gut Microbiome）作为衰老过程中一个关键且可调控的决定因素，如何通过肠道-肌肉轴（Gut-muscle Axis）和肠道-大脑轴（Gut-brain Axis）等机制影响宿主衰老与长寿。文章综合动物模型与人类研究证据，指出健康衰老相关的肠道微生物组特征（如多样性增加、有益菌群丰度提升）及潜在干预策略（如膳食纤维、益生菌/元Pro-/Prebiotics），为开发促进健康衰老（Healthy Aging）的疗法提供了新视角。

　　

肠道微生物在动物模型中调节衰老过程

衰老伴随着生理功能的渐进性衰退，其中肠道屏障完整性下降和慢性低度炎症（即“炎症衰老”，Inflammaging）是系统性衰老相关健康问题的重要驱动因素。在脊椎动物模型中，将年轻非洲青鳉鱼的肠道微生物移植到中年个体中，能延长其寿命并延缓行为衰退。类似地，将年轻小鼠的微生物组移植给年老小鼠，可恢复肠道屏障功能并减轻肠道炎症。在无脊椎动物如秀丽隐杆线虫中，特定大肠杆菌突变体可通过增加大肠杆菌胶酸产量，促进宿主线粒体动力学并调节未折叠蛋白反应，从而延长寿命。这些研究表明，微生物因素可通过挽救线粒体功能障碍、恢复蛋白质稳态、增强应激抵抗力和改善免疫功能等多种机制，正向调节衰老进程。

母体因素影响早期生命微生物组

尽管“无菌子宫”假说仍占主导地位，但婴儿一旦离开子宫便开始获取其微生物组。分娩方式显著影响婴儿初始微生物组的构成：阴道分娩富集乳杆菌和普雷沃菌等阴道菌种，而剖宫产则偏好葡萄球菌、棒状杆菌和丙酸杆菌等皮肤相关菌种。母乳是垂直微生物传播的另一个重要来源，其微生物组以葡萄球菌、链球菌、双歧杆菌和乳杆菌为主。母乳中的母乳低聚糖作为益生元，促进有益菌如双歧杆菌的生长，从而降低婴儿日后发生免疫相关疾病的风险。在辅食添加期间，婴儿的肠道微生物组从以双歧杆菌为主转变为更具分类多样性的群落，富含拟杆菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科，并伴随微生物α多样性的增加。

青春期伴随肠道微生物组的转变

青春期是从儿童期到成年期的过渡阶段，伴随着激素波动、生长突增和代谢重编程。与之前认为的成人样肠道微生物组在三岁后即建立并保持稳定的观点不同，青少年肠道微生物组与成人存在差异，显示出更高的香农多样性和功能富集，例如支持青春期发育的维生素B₁₂和叶酸合成。性激素是青春期性别二态性的关键驱动因素，它们与肠道微生物组相互影响。移植成年雄性小鼠的肠道微生物组给未成熟雌性小鼠，可提高后者血液睾酮水平并对1型糖尿病产生保护作用。此外，能够代谢性激素的肠道微生物组（如瘤胃球菌科成员）可能通过调节宿主性激素水平影响青春期的启动和进程。

成年期肠道微生物组稳定且个性化

健康成年人的肠道微生物组比婴儿期更为稳定，其丰富度和多样性在青春期达到平台期并在整个成年期保持稳定。成年肠道微生物组以厚壁菌门和拟杆菌门为主，核心菌属包括拟杆菌属、普拉梭菌属、布劳特氏菌属等。尽管宿主遗传因素（如乳糖酶持久性基因多态性与双歧杆菌丰度相关）对微生物组成有一定影响，但非遗传因素如饮食和生活方式的影响同等或更为重要。在代谢功能上，成年肠道微生物组富含与维生素B₁₂、B₇和B₁生物合成以及精氨酸、谷氨酸代谢相关的基因，这反映了不同生命阶段发育重点的差异。

老年人和百岁老人的肠道微生物组既存在差异也有相似之处

老年期（通常指65岁及以上）的肠道微生物组会发生重构。与成年人相比，老年人的肠道微生物组中克里斯滕森菌科和阿克曼菌等有益菌增多。而百岁老人的肠道微生物组则显示出独特性，包括健康相关类群（如阿克曼菌、克里斯滕森菌科、瘤胃球菌科）的逐渐增加，以及微生物丰富度和多样性的提升。这种独特的微生物组构成，以及较高的物种均匀度和以拟杆菌为主的肠型，被认为是健康衰老的生物标志。然而，百岁老人体内大肠杆菌等促炎菌的增加，可能反映了在长寿个体免疫耐受性支持下的独特平衡生态系统，但也暗示了若肠道稳态被破坏，其对病理条件的易感性可能升高。

肠道微生物组与衰老过程的机制性联系

年龄相关的肠道菌群失调会加剧“炎症衰老”，而炎症衰老又会损害肠道屏障完整性，形成健康恶化的正反馈循环。这一过程与免疫衰老密切相关。衰老相关微生物组变化最主要的影响是短链脂肪酸（SCFA，如丁酸盐）生产能力下降，而SCFAs对维持肠道稳态至关重要。老年人肠道微生物组会发生重构，成年期占主导地位的丁酸盐生产者（如粪球菌属、普拉梭菌属）被次优势的具有相似功能的类群（如臭杆菌属、振荡螺旋菌属）所取代。这一重构过程是健康与不健康衰老的转折点，若SCFA产量未能得到充分维持，则会因免疫敏感性增强而加剧炎症衰老。

肠道-大脑轴是肠道微生物介导衰老的重要途径。SCFAs、神经递质及其前体等微生物代谢物参与调节大脑功能和认知。炎症衰老导致的肠道屏障破坏和菌群失调会增加循环中的促炎成分，引发神经炎症，最终导致与神经退行性疾病相关的大脑衰老。例如，源自膳食色氨酸的微生物代谢物可作为配体触发小胶质细胞的基因表达，减少中枢神经系统炎症。醋酸盐是维持小胶质细胞稳态的关键分子。然而，SCFAs在脑衰老中的作用具有双面性：在阿尔茨海默病模型中，SCFAs补充会加剧神经炎症和病理蛋白沉积；在帕金森病模型中，SCFAs与α-突触核蛋白聚集和运动缺陷相关。

衰老过程中的体力衰退和身体韧性丧失与衰弱有关，衰弱是一种临床综合征，其特征是对应激源的脆弱性增加和负面健康结局风险升高。衰弱与年龄相关的肠道菌群失调有关，表现为多样性丧失、有益菌（如普拉梭菌）减少以及疾病相关菌（如长双歧杆菌和迟缓埃格特菌）增加。肠道微生物组通过SCFAs等代谢物影响骨骼肌质量和功能，形成肠道-肌肉轴。丁酸盐水平降低与老年人低肌肉质量相关，而SCFAs摄入与社区居住的日本老年人的肌肉力量呈正相关。SCFAs的有益作用最近与mTOR信号通路的激活有关，该通路可改善萎缩肌肉的线粒体生物合成和蛋白质合成。

肠道微生物组成为健康衰老的可调控治疗靶点

饮食似乎是决定肠道微生物组的最相关驱动因素。高纤维饮食和地中海饮食与老年人健康衰老相关。一项针对欧洲五国老年人的大规模临床试验表明，改用地中海饮食一年后，肠道微生物组向富含有益类群的构型重塑，并且与衰弱减少和认知改善正相关。热量限制能显著延长小鼠寿命，并对肠道微生物组产生积极调节，但这种益处是通过改善身体状况介导的。在老年人中实施热量限制需谨慎，并应结合抗阻运动和增加蛋白质摄入以平衡其益处和肌肉流失风险。

规律运动对健康有益。运动期间骨骼肌收缩释放的肌动蛋白能促进肌肉-器官对话，包括与肠道的相互作用。专业运动员的肠道微生物组显示出更高的α多样性、更低的炎症标志物、更丰富的阿克曼菌和更高的粪便SCFA水平。在老年人中，为期六月的运动干预增加了肠道健康相关类群（如双歧杆菌、振荡螺旋菌、厌氧棍状菌）的丰度，并提高了粪便丁酸盐水平。值得注意的是，高强度运动引起的暂时性肠道功能障碍和通透性增加在健康成年人中是短暂且通常良性的，但对老年人而言，建议进行规律的中低强度运动或耐力训练，以更安全地改善肠道微生物组。

益生菌补充是另一种调节肠道微生物组以促进健康衰老的干预选择。一些临床试验报告了在老年人中的益处，如改善帕金森病的胃肠道症状、增强少肌症患者的肌肉质量和功能、降低护理院居民的感染率以及加速骨折恢复。然而，由于益生菌菌株、剂量、持续时间、症状和终点的异质性，其有益效果仍取决于具体情境。宿主的一个潜在限制因素是老年肠道微生物组的可塑性降低，这表明在老年人中可能需要持续干预才能取得有意义的效果。

除了传统方法，使用益生元（益生菌的食物）和后生元（有益微生物衍生的代谢物或灭活微生物）因其调节肠道微生物组和促进健康衰老的潜力而日益受到认可。在老年小鼠中，补充益生元半乳寡糖可通过加强肠道上皮完整性和促进黏液生产来恢复肠道稳态。源自豆类的抗性淀粉能正向调节肠道微生物组组成，增强肠道上皮屏障完整性，并减轻衰老模型中的炎症。研究表明，灭活副干酪乳杆菌D3-5的脂磷壁酸足以通过NF-κB抑制减少肠道炎症，并通过TLR2-p38 MAPK信号通路促进黏蛋白生产来增强肠道屏障完整性。共生的吲哚-3-甲醛通过芳基烃受体和IL-10轴支持肠道稳态。尿石素B能通过增强抗氧化能力和HMGB1-TLR4-NF-κB通路改善衰老小鼠的屏障功能。

最后，噬菌体疗法——使用感染细菌的病毒治疗感染——因抗生素耐药性危机而重新受到关注，并正在成为另一种基于微生物组的治疗方法。噬菌体对其细菌宿主的高度特异性使其能够靶向和消除特定细菌，而不破坏整个微生物组。利用这种宿主特异性，靶向溶细胞性粪肠球菌的噬菌体在用人酒精性肝炎患者微生物组定植的人源化小鼠中，降低了肝脏溶细胞素并消除了乙醇诱导的肝病。噬菌体疗法提供了一种独特的靶向策略，通过去除与慢性炎症和年龄相关疾病相关的有害物种来改变肠道微生物组，促进健康衰老。

结论

肠道微生物组在整个生命周期中发生组成和功能变化，其与衰老过程错综复杂地交织在一起。衰老相关的肠道菌群失调通过减少SCFAs产生和破坏肠道屏障完整性，加剧炎症衰老，进而通过肠道-大脑轴加速神经退行性变，并通过肠道-肌肉轴促进衰弱。针对肠道微生物组的干预措施，如高纤维/地中海饮食、规律运动、益生菌/元/后生元补充以及新兴的噬菌体疗法，显示出促进健康衰老的潜力。然而，SCFAs等在神经退行性疾病中的双刃剑效应强调了干预时机和背景的重要性。未来的研究需要进一步探索基于肠道微生物组调节的策略，以减缓衰老过程，延长健康寿命。