基于人工智能定量图像分析构建囊性纤维化胰腺外分泌与内分泌进行性病变的伪时间轴

本研究针对囊性纤维化（CF）胰腺病理进展机制不清的问题，通过开发新型半定量评分系统和AI驱动的定量图像分析技术，首次系统描绘了CF胰腺病变的伪时间轴。研究发现导管阻塞和扩张伴随导管周围纤维化是早期特征，7岁时腺泡组织几乎完全被脂肪替代；β细胞比例面积从出生即降低但随年龄无进一步损失，而胰岛紊乱和胰岛内胶原沉积随疾病进展加剧，提示纤维化在CF相关糖尿病（CFRD）发病中的关键作用。该研究为CFRD的抗纤维化治疗提供了新思路。

　　

囊性纤维化（CF）是一种遗传性疾病，不仅影响肺部功能，还导致80-85%的儿童出现胰腺外分泌功能不全（PEI），且半数以上成人患者会发展为CF相关糖尿病（CFRD）。尽管CF的胰腺病变自1938年就被描述为“囊性纤维化”，但其病理进展的详细机制仍不清楚。这是由于人体胰腺组织稀缺、疾病进程漫长以及缺乏可靠的分析方法。以往研究主要依赖描述性观察，仅少数尝试对内分泌和免疫细胞进行定量分析，且普遍认为CF胰腺存在“纤维化”和“脂肪萎缩”两种病理模式。然而，这些病变如何随时间演变，以及它们如何驱动内分泌功能障碍，尤其是糖尿病的发展，仍是未解之谜。

为解决这一问题，由Yara Al-Selwi、Dina Tiniakos、James A. M. Shaw和Nicole Kattner等领导的研究团队在《Diabetologia》上发表了一项突破性研究。他们通过病理学家主导的迭代方法，开发了一套光镜半定量评分系统和人工智慧（AI）驱动的定量图像分析流程，并对29例CF和58例无胰腺疾病的对照捐赠者的胰腺组织进行了系统分析。该研究首次通过交叉-sectional分析构建了CF胰腺外分泌和内分泌病变的伪时间轴，揭示了从导管阻塞到全球脂肪替代的快速进展过程，以及纤维化在胰岛功能障碍中的核心作用。

研究的关键技术方法包括：首先，建立了基于H&E、SRFG、CGA等染色的半定量评分系统，对导管扩张、腺泡萎缩、纤维化等变量进行分级评估；其次，利用Indica Labs HALO平台的DenseNet AI模块进行定量图像分析，精准量化腺泡、胶原、脂肪细胞和内分泌区域的比例面积；此外，研究整合了来自Exeter Archival Diabetes Biobank（EADB）、QUOD-PANC和慕尼黑档案库的胰腺组织样本，覆盖了从早产儿到29岁的广泛年龄范围，并通过免疫组化染色（如α-SMA、CD45、CD68）分析星状细胞和炎症细胞分布。

半定量组织学评分

通过先验将CF组织块分为三种模式（P1纯纤维化、P2纤维化伴脂肪替代、P3全球脂肪替代），研究发现导管扩张评分在P1轻度增加，P2达峰值，P3残留导管扩张减轻；纤维化评分在P1即显著高于对照，P2最高，P3降低至与对照无差异；腺泡萎缩从P1开始，P2和P3几乎完全消失。胰岛重构评分显示，从P1到P3，胰岛聚集逐渐加剧，形态不规则性增加，且P2和P3出现显著的胰岛周围和胰岛内纤维化。

AI分析胰腺外分泌 compartment

定量分析证实，CF捐赠者腺泡比例面积（PA）从出生即部分降低，7岁时几乎完全消失（<20% vs 对照80%）。胶原PA在CF中显著升高（>30% vs 对照5%），但随年龄和病理进展（P1到P3）逐渐降低，而脂肪细胞PA从出生即升高，随年龄快速增加，P3时达全球替代。导管面积的AI分析因血管与导管难以区分而未成功。

AI分析胰腺内分泌 compartment

内分泌总PA在CF和对照中无显著差异，且随年龄稳定。胰岛密度在两组中均随年龄下降，但CF的P2和P3模式中密度低于P1。胰岛大小（直径和面积）在CF中与对照相似，均随年龄增长，P2和P3的胰岛大于P1。胰岛圆形度在CF中较低，提示形态不规则。

内分泌细胞组成变化

胰岛素PA在CF中显著降低（49±17% vs 对照83±6%），而胰高血糖素和生长抑素PA升高，胰多肽PA无变化。值得注意的是，β细胞比例面积从出生即降低，且随年龄和疾病进展无进一步损失；生长抑素PA在P1升高，但随年龄和病理进展降低。

CF中胰岛纤维化增加

SRFG染色显示，CF捐赠者胰岛内纤维化是对照的三倍，且随年龄和病理进展（至P3）持续存在，与整体胰腺纤维化的减少形成对比。

活化星状细胞和白细胞分布

α-SMA染色显示，CF中活化的胰腺星状细胞（PSC）在导管周围和胰岛周围富集。CD45和CD68染色发现CF中淋巴细胞和巨噬细胞在导管和胰岛周围浸润，但AI定量因组织自溶和形态破坏而受限。

该研究的结论揭示了CF胰腺病变的双相模式：早期由导管阻塞引发导管周围纤维化，伴随腺泡快速损失和脂肪替代；后期由“应激胰岛”激活星状细胞和巨噬细胞，导致胰岛周围和胰岛内纤维化，破坏细胞间通讯和血流，最终引发糖尿病。值得注意的是，β细胞质量从出生即减少但随年龄无进一步损失，而进行性的胰岛紊乱和纤维化沉积是CFRD发展的关键。这一发现挑战了传统观点，指出CFTR调节剂对已脂肪替代的胰腺无法预防糖尿病，但针对纤维化的抗纤维化疗法可能恢复内分泌功能。研究开发的半定量和AI分析工具有望应用于其他胰腺疾病，如慢性胰腺炎的病理评估。

总之，这项研究通过创新性的定量方法，首次系统描绘了CF胰腺病变的自然史，强调了纤维化在糖尿病发病中的核心作用，为CFRD的治疗提供了新靶点。