糖尿病预防计划结局研究：微血管并发症的共享与独特代谢组学特征及其临床意义

本研究针对糖尿病微血管并发症早期预警难题，通过前瞻性队列分析揭示了特异性代谢物标志群。研究人员对DPPOS（糖尿病预防计划结局研究）1947名高危人群基线血浆进行代谢组学检测，发现组氨酸（histidine）和丝氨酸（serine）可独立于HbA1c预测肾病/神经病风险，且二甲双胍干预组中N-氨基甲酰-β-丙氨酸与肾病正相关。该研究为并发症个体化防治提供了新靶点，发表于《Diabetologia》。

　　

全球约十分之一人口受糖尿病困扰，其中多数为2型糖尿病患者。糖尿病引发的微血管并发症——神经病变、视网膜病变和肾病，不仅显著降低患者生活质量，更是导致残疾和死亡的重要诱因。目前临床主要依赖糖化血红蛋白（HbA_1c）和血糖水平评估并发症风险，但这些指标仅反映糖代谢单一维度，难以全面捕捉并发症背后的复杂机制。更值得注意的是，部分患者在糖尿病确诊时已存在微血管损伤，这提示高血糖之外的病理过程（如氧化应激、线粒体功能障碍等）可能早在疾病前期即已启动。因此，探索能够超前预警并发症的生物学标志物，对高危人群的早期干预具有重要意义。

代谢组学作为系统研究小分子代谢物的技术，能够整合遗传背景、环境暴露和生理状态信息，成为发现疾病早期标志物的利器。糖尿病预防计划（DPP）及其后续研究DPPOS提供了独特的研究资源：这是一项针对糖尿病高危人群（肥胖/超重合并糖耐量异常）的大规模随机对照试验，对比了强化生活方式干预、二甲双胍治疗与安慰剂的效果。本研究创新性地利用DPPOS基线血浆样本，前瞻性分析代谢物与15年后微血管并发症的关联，旨在揭示并发症的共享和独特代谢特征。

研究人员采用双阶段分析策略：

首先通过自助法LASSO（最小绝对收缩和选择算子）从353种注释代谢物中筛选与并发症相关的特征分子，随后通过加权逻辑回归模型评估代谢物与治疗组的交互作用，并建立多变量模型校正性别、种族、基线年龄、BMI、吸烟状况、随访时间等混杂因素。敏感性分析中进一步排除多发并发症患者及未患糖尿病者，以验证结果的稳健性。

研究结果

并发症分布与代谢物特征

随访15年后，572名（29.4%）参与者出现至少一种微血管并发症，其中肾病277例、视网膜病变194例、神经病变212例。

105种代谢物与并发症显著相关，其中74种（70.5%）仅与单一并发症相关，27种与两种并发症共享，4种同时关联三种并发症。这些代谢物主要涉及氨基酸代谢（支链氨基酸、酮酸等）、脂质代谢（甘油磷脂、鞘脂等）及能量稳态通路。

无治疗组交互作用的代谢物

在69种无交互作用的代谢物中，基线组氨酸水平每升高1个标准差，肾病风险降低25%（OR 0.75；95% CI 0.69–0.88）；丝氨酸水平升高与肾病（OR 0.69）和神经病变（OR 0.68）风险均呈负相关。这些关联在进一步校正随访期平均HbA_1c、糖尿病发病及基线估算肾小球滤过率（eGFR）后仍保持稳定。

治疗组特异性关联

36种代谢物存在治疗组交互效应。二甲双胍组中，N-氨基甲酰-β-丙氨酸每升高1个标准差，肾病风险增加99%（OR 1.99）；C22:0-鞘磷脂（C22:0-SM）升高与神经病变风险降低46%相关（OR 0.54）。生活方式干预组中，喹啉酸（quinolinic acid）水平与神经病变风险正相关（OR 1.64）。

讨论与结论

本研究首次在高危人群中系统揭示了微血管并发症的前瞻性代谢标志。组氨酸和丝氨酸的保护性作用提示氨基酸代谢紊乱可能是肾病和神经病变的早期驱动力：组氨酸通过抗氧化和抗糖基化作用保护肾功能，丝氨酸则通过调控神经磷脂合成维护神经系统健康。治疗组特异性关联进一步凸显干预措施对代谢通路的影响——二甲双胍可能通过调节鞘脂代谢延缓神经病变，而生活方式干预下喹啉酸的神经毒性作用提示炎症通路激活的重要性。

值得注意的是，视网膜病变未发现显著代谢标志物，可能与其更强的糖尿病特异性有关，或因本研究人群基线血糖水平较低（平均HbA_1c 5.9%），而既往阳性研究多基于已患糖尿病人群。敏感性分析证实主要结论在排除多发并发症患者及糖尿病发病者后仍成立，强化了代谢标志物的独立预测价值。

该研究的临床意义在于突破传统血糖中心论，提出并发症防治需针对不同器官的特异通路实施精准干预。例如，补充组氨酸或丝氨酸可能成为肾病/神经病变的高危人群预防策略，而监测喹啉酸水平有助于评估生活方式干预的神经安全性。未来需在更多族群中验证这些标志物，并探索其在不同性别、种族中的差异，以推动个体化并发症管理时代的到来。