综述：治疗年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变的最新进展：当前疗法及新兴新方法

本综述系统回顾了nAMD和PDR治疗领域的里程碑式进展，重点分析了抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）疗法（如阿柏西普、雷珠单抗）的临床疗效与安全性，并深入探讨了基因疗法（如Ixo-vec, RGX-314）和新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（如伏罗拉尼、阿西替尼）作为替代策略的潜力。文章通过荟萃分析指出，尽管抗VEGF疗法有效，但其注射相关并发症和患者依从性问题推动了长效疗法（如基因疗法）和口服给药途径（如TKIs）的研发，为未来眼科疾病治疗提供了新方向。

　　

背景

年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病视网膜病变（DR）是发达国家视力丧失的主要原因。随着人口老龄化和糖尿病患病率增加，其全球发病率预计将上升。新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）是严重视力丧失的主要病因，其病理特征与血管内皮生长因子（VEGF）分泌过多引起的新生血管形成密切相关。

AMD的发病机制涉及遗传背景和环境压力因素。衰老是关键因素，伴随“炎性衰老”（inflammaging）和免疫衰老。视网膜色素上皮（RPE）线粒体损伤、活性氧（ROS）水平升高及mtDNA损伤与AMD严重程度相关。氧化应激导致炎症，促进nAMD进展。在nAMD中，免疫细胞迁移至视网膜下腔，促炎细胞因子产生上调，导致脉络膜新生血管（CNV），即脉络膜新生血管长入视网膜下空间，破坏Bruch膜，引起液体渗漏和中心视力丧失。

PDR是糖尿病的严重并发症，与长期高血糖和高血压导致的缺氧相关。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调VEGF转录，引发视网膜异常新生血管。这些脆弱血管易出血，导致玻璃体出血，甚至牵引性视网膜脱离。糖尿病黄斑水肿（DME）是糖尿病患者视力丧失的主要原因。

VEGF家族成员（VEGF-A, -B, -C, -D, PlGF）及其受体（VEGFR-1, -2, -3）在血管生成和血管通透性中起核心作用。VEGF-A通过与VEGFR-2结合，促进内皮细胞增殖、迁移和血管通透性增加，是nAMD和PDR病理性 angiogenesis 的关键驱动因子。

主要文本

方法学

本文进行了系统文献检索和频繁性网络荟萃分析（frequentist network meta-analysis），评估不同抗VEGF疗法在nAMD和PDR患者中的疗效（基于最佳矫正视力（BCVA）变化）和安全性（基于严重眼内炎事件）。分析显示，与假注射组相比，阿柏西普、布罗鲁珠单抗和雷珠单抗均能显著改善BCVA，其中阿柏西普的P-score最高（0.88），疗效排名最前。在安全性方面，各抗VEGF疗法与假注射组相比，严重眼内炎的风险比无显著差异。

新生血管化的初始治疗方法

激光光凝曾是DR和DME的标准疗法数十年。糖尿病视网膜病变研究（DRS）和早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）证实了全视网膜光凝（PRP）能降低严重视力丧失风险，但会导致视野缺损等严重眼部不良事件（OAEs）。对于nAMD，激光光凝疗效有限，且复发率高。

光动力疗法（PDT）使用维替泊芬（Verteporfin）选择性破坏新生血管。TAP研究显示其有一定效果，但仍有近半数患者视力下降，且存在输液相关背痛、光敏反应等不良事件。目前PDT多作为抗VEGF治疗的辅助手段，使用频率已降低。

分子/生理学背景

VEGF（最初称为血管通透性因子VPF）是视网膜新生血管形成的关键介质。眼部VEGF水平升高导致病理性血管生成和血管通透性增加。

在nAMD中，衰老相关的血管炎症导致小胶质细胞迁移至视网膜下腔，促进促炎细胞因子和VEGF过度分泌，诱导脉络膜来源的新生血管生长。

在DR中，基底膜增厚和周细胞丢失导致微动脉瘤和出血。高血糖晚期糖基化终末产物（AGEs）增强白细胞与视网膜毛细血管内皮的粘附（白细胞淤滞），导致毛细血管阻塞和缺氧。缺氧通过HIF-1α上调VEGF，最终引发玻璃体内异常新生血管形成。

靶向VEGF的生物技术产品

全球抗VEGF治疗市场主要由阿柏西普（Eylea）、雷珠单抗（Lucentis）和布罗鲁珠单抗（Beovu）主导。其他药物包括康柏西普（Lumitin）和法瑞西单抗（Vabysmo）。

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  培加他尼钠（Pegaptanib）：早期RNA适配体，选择性抑制VEGF-165。VISION试验显示其可降低nAMD患者视力丧失风险，但未获FDA批准用于DME。
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  雷珠单抗（Ranibizumab）：抗VEGF-A单克隆抗体片段。MARINA和ANCHOR研究显示其能显著改善nAMD患者视力，但PIER研究结果不佳。后续研究也证实其对PDR和DME有效。
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  贝伐珠单抗（Bevacizumab）：全长大分子单抗，适应症外用于nAMD和DME。CATT研究显示其疗效与雷珠单抗相当，但价格低廉。然而，其系统暴露可能增加动脉血栓事件风险，且存在无菌性担忧。
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  阿柏西普（Aflibercept）：VEGF Trap，融合VEGFR-1和VEGFR-2的Ig结构域，可结合VEGF-A、VEGF-B和PlGF。VIEW系列研究和ARIES试验证实其对nAMD非劣效于雷珠单抗，且注射频率可降低。VISTA和VIVID研究显示其对DME有效，但可能增加白内障、玻璃体出血和视网膜脱离等OAEs风险。
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  布罗鲁珠单抗（Brolucizumab）：单链抗体片段，分子量小，允许更高摩尔剂量和更长注射间隔。HAWK和HARRIER研究显示其疗效非劣效于阿柏西普。但MERLIN试验因视网膜动脉阻塞等免疫相关严重不良事件而提前终止。
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  法瑞西单抗（Faricimab）：双特异性抗体，同时抑制VEGF-A和血管生成素-2（Ang2）。TENAYA和LUCERNE研究（nAMD）以及YOSEMITE和RHINE研究（DME）显示其疗效与阿柏西普相当，且可能延长治疗间隔。
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  阿柏西普肽聚物（Abicipar pegol）：基于DARPin技术的抗VEGF-A药物。SEQUOIA和CEDAR试验显示其疗效与雷珠单抗相似，但眼内炎症（IOI）发生率较高。
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  康柏西普（Conbercept）：融合蛋白，结合VEGF-A、-B、-C和PlGF。已在中国获批用于nAMD，SAILING研究显示其对DME有效。
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  OPT-302（Sozinibercept）：VEGFR-3 Fc融合蛋白，结合VEGF-C和-D。与雷珠单抗或阿柏西普联用，在nAMD和DME中显示出更好的视力增益潜力。

尽管抗VEGF疗法有效，但约20%的nAMD患者和15%的PDR患者对其反应不佳（无应答者）。耐药机制可能包括血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）上调，其通过PDGFR-β信号招募周细胞，促进内皮细胞存活和VEGF分泌，从而减弱抗VEGF疗效。神经纤毛蛋白-1（NRP-1）和信号素3A（SEMA3A）信号也可能参与VEGF非依赖性血管通透性调节。此外，部分患者可能出现快速抗药性（tachyphylaxis）。

基因治疗

基因治疗旨在通过单次注射将抗VEGF药物的遗传物质导入眼内细胞，实现长期、持续的药物表达，从而避免反复玻璃体内注射。

常用载体为腺相关病毒（AAV），其免疫原性低，非致病性，且主要保持在附加体上，整合风险相对较低。但仍有基因沉默、插入突变（可能致癌）和长期风险未知的担忧。

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  Ixo-vec (ADVM-022)：使用AAV2.7m8载体表达阿柏西普。OPTIC Phase I研究显示其能维持眼内阿柏西普水平，减少补救注射，但报告了白内障、视网膜脱离和葡萄膜炎等OAEs。LUNA Phase II试验报告了良好的安全性。
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  RGX-314：使用AAV8载体表达雷珠单抗样抗体片段。Phase I/II研究显示其能维持或改善BCVA，并大幅减少抗VEGF注射次数。ALTI-TUDE（DR）和AAVIATE（nAMD，脉络膜上腔给药）试验也显示出积极结果。
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  4D-150：使用AAV载体（R100）表达阿柏西普样蛋白和靶向VEGF-C的miRNA。PRISM（nAMD）和SPECTRA（DME）研究的初步数据显示其能改善BCVA，且未报告治疗相关严重不良事件。
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  AAV2-sFLT01：使用AAV2载体表达VEGF陷阱蛋白sFLT01。Phase I研究显示其安全性良好，长期随访中严重OAEs罕见。
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  HMR59 (AAVCAGsCD59)：旨在通过表达CD59抑制膜攻击复合物（MAC）的形成，治疗地图样萎缩。Phase I研究安全性良好，但后续Phase II研究已撤回。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

TKIs通过抑制VEGFRs及其他受体酪氨酸激酶（如PDGFRs, FGFRs）的活性来阻断VEGF信号通路。与抗VEGF药物相比，其优势在于：

1. 1.
   多为泛VEGFR抑制剂，甚至多靶点抑制剂（如同时抑制VEGFR-2和PDGFR-β），可能对无应答者有效。
2. 2.
   可抑制VEGFR-2胞内段（ICD）的核转位和受体再循环，可能更彻底地阻断信号。
3. 3.
   部分TKI可口服给药，极大提高患者依从性，避免注射相关OAEs。
4. 4.
   生产成本低于单克隆抗体，且未来仿制药开发更容易、成本更低。

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  舒尼替尼（Sunitinib）：口服多靶点TKI，抑制VEGFRs、PDGFRs、Flt-3、c-Kit等。因其胃肠道不良事件和肝毒性等系统不良事件（SSAEs），不适合口服用于眼科适应症。
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  GB-102：舒尼替尼的玻璃体内缓释沉积制剂，旨在每年注射两次。ADAGIO Phase I/IIa研究显示其安全性良好，有长期疗效。但ALTISSIMO Phase IIb研究中，其BCVA改善不及阿柏西普，且OAEs（如玻璃体漂浮物、视网膜出血）发生率较高。
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  伏罗拉尼（Vorolanib）：结构类似舒尼替尼，旨在缩短半衰期和减少组织蓄积以降低SSAEs。口服给药的Phase I和APEX Phase II试验因腹泻、恶心、转氨酶升高等剂量依赖性胃肠道和肝胆不良事件而提前终止。
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  EYP-1901：伏罗拉尼的生物可降解玻璃体内植入剂（Durasert?）。DAVIO2 Phase II试验（nAMD）达到非劣效性终点，无治疗相关严重不良事件。VERONA（DME）和PAVIA（NPDR）试验也在进行中，VERONA试验6个月结果积极，而PAVIA试验未达到主要终点。
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  CLS-AX：阿西替尼的脉络膜上腔注射剂。OASIS Phase I/IIa和ODYSSEY Phase IIb研究显示其能稳定nAMD患者BCVA，安全性良好。
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  OTX-TKI (AXPAXLI?)：阿西替尼的生物可吸收水凝胶玻璃体内植入剂。SOL Phase III试验正在进行中。
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  尼达尼布（Nintedanib）：口服TKI，靶向VEGFRs、PDGFRs和FGFRs。临床前研究在激光诱导CNV小鼠模型和链脲佐菌素诱导DR小鼠模型中显示出抗血管生成作用。
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  索拉非尼（Sorafenib）：口服多靶点TKI。有个案报告显示其与雷珠单抗联用或单独使用可改善nAMD患者视力。

结论

当前，抗VEGF疗法是nAMD和PDR的一线治疗，疗效优于激光光凝和PDT。然而，其注射相关并发症（如眼内炎、视网膜脱离）、部分患者无应答/耐药性以及患者依从性差是主要挑战。

基因治疗产品和TKIs代表了有前景的未来方向。基因治疗有望实现长效VEGF抑制，减少注射频率，但长期安全性和可及性（成本）仍是问题。TKIs，特别是多靶点口服制剂或新型缓释制剂，在提高依从性和避免眼部并发症方面潜力巨大，但其系统毒性（尤其是口服制剂）需要进一步优化。未来的研发应侧重于在保持甚至提高疗效的同时，改善这些新型疗法的安全性。