综述：系统性氧化还原失衡中NRF2信号通路的改变：来自非传染性疾病的见解

本综述系统评估了六种NRF2调控生物标志物（GCLC、GCLM、HMOX1、NQO1、SRXN1、TXNRD1）在多种非传染性疾病（NCDs）中的表达模式，揭示了其在反映系统性氧化还原失衡及NRF2通路活性中的临床应用潜力，为疾病诊断、预后判断及治疗反应监测提供了新的视角。

　　

引言：氧化还原稳态的守护者NRF2

在细胞防御机制中，核因子E2相关因子2（NRF2）扮演着核心角色。作为关键的转录因子，NRF2通过调节数百个含有抗氧化反应元件（ARE）或亲电反应元件（EpRE）的基因表达，维持着细胞内氧化还原、代谢能量及蛋白质组的稳态，并调控炎症反应。在应激条件下，NRF2的激活往往能促进细胞保护作用，帮助机体抵御多种病理状态和非传染性疾病（NCDs）的侵袭。当系统性检测到NRF2活性增强时，其信号可能来源于白细胞、血管细胞或分泌到生物体液中的组织源性产物。因此，评估血液或其他生物体液中基础及诱导的NRF2活性，对于推断局部（通常难以直接取样）组织中的NRF2反应至关重要。

NRF2信号通路与六分子标志物面板

在稳态条件下，NRF2的活性受到KEAP1/CUL3/RBX1复合物的精密调控，该复合物会靶向NRF2使其通过蛋白酶体途径降解。然而，当活性氧（ROS）、活性氮（RNS）或活性硫（RSS）等激活信号出现时，NRF2得以在细胞核内积累，进而驱动一系列细胞保护基因的表达。近期研究确认了六个直接受NRF2调控的基因，它们构成了一个可靠的生物标志物面板：谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）、谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基（GCLM）、血红素加氧酶1（HMOX1）、NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）、硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）。这些基因共同涵盖了氧化还原稳态的关键环节，包括谷胱甘肽合成（GCLC, GCLM）、血红素分解代谢（HMOX1）、醌类还原（NQO1）以及硫氧还蛋白再生（TXNRD1）。因此，这六个标志物可作为指示氧化还原失衡及反映NRF2通路整体活性的最小基因/蛋白表达特征。

研究方法与文献概览

本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，对PubMed和Web of Science数据库进行了系统性文献检索，旨在评估上述六种NRF2靶标在人类可及样本（如外周血单核细胞PBMCs、血清、血浆等）中作为NRF2活性指示剂的证据。最终纳入了36篇符合条件的研究，涵盖了神经系统疾病、呼吸系统疾病、代谢性疾病、心血管疾病、慢性肾脏病、遗传性血液病、癌症以及其他疾病等多个NCDs类别。对这些研究中NRF2标志物的表达方向、统计学显著性以及临床意义进行了提取和分析。

NRF2标志物在各类非传染性疾病中的表达谱

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  神经系统疾病：阿尔茨海默病（AD）患者外周血中HMOX1、NQO1和SRXN1的mRNA水平显著上调，提示NRF2通路紊乱。帕金森病（PD）患者白细胞中GCL的mRNA及NQO1的蛋白水平也显著升高，且NRF2转录本水平与疾病持续时间相关，表明持续的氧化应激伴随疾病进程。
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  呼吸系统疾病：在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，PBMCs的HMOX1和GCLC表达显著上调，反映了机体对疾病诱导的氧化应激的系统性应答。相反，在哮喘研究中，NRF2靶基因的表达未见显著上调甚至出现下调，这可能与疾病发病年龄及病理生理差异有关。在支气管肺发育不良（BPD）早产儿中，NQO1表达显著上调。
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  代谢性疾病：在2型糖尿病（T2DM）研究中，NRF2靶点显示出作为治疗反应生物标志物的潜力。例如，艾塞那肽治疗可上调PBMCs中NQO1和HMOX1的表达；姜黄素干预能增加淋巴细胞NQO1蛋白水平；溴隐亭快速释放剂型治疗则降低了PBMCs中NQO1和HMOX1的mRNA水平，可能指示氧化应激减轻。此外，有2型糖尿病家族史的个体在餐后其PBMCs中TXNRD1表达上调，提示其作为早期风险标志物的可能性。
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  心血管疾病：相关研究相对较少。在动脉粥样硬化斑块中检测到TXNRD1 mRNA表达上调。在腹主动脉瘤（AAA）患者中，辛伐他汀治疗组的动脉瘤组织HMOX1蛋白水平较高。体外循环（CPB）手术开始时，患者HMOX1表达瞬时升高。而在冠状动脉疾病（CAD）患者PBMCs中，NQO1 mRNA水平与对照组相比无显著差异。
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  慢性肾脏病（CKD）：研究显示，非透析依赖的CKD患者单核细胞中NQO1 mRNA表达显著上调，但在透析患者中此效应减弱。一项随机对照试验（RCT）表明，巴西坚果补充剂能显著提高血液透析患者PBMCs中NQO1的表达。另一项RCT发现，富含抗性淀粉的饼干能增加PBMCs中NQO1蛋白水平，但其mRNA水平无变化。
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  遗传性血液病：在镰状细胞病（SCD）患者中，高剂量西兰花芽苗匀浆（富含NRF2诱导剂萝卜硫素SFN）干预可显著上调全血中HMOX1的表达。在β-地中海贫血患者PBMCs中，GCLC的mRNA和蛋白水平均显著上调。
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  癌症：在膀胱癌患者全血中，GCLM、HMOX1、NQO1、GCLC的表达均显著上调。在晚期实体瘤和淋巴瘤患者的I期临床试验中，NRF2诱导剂bardoxolone methyl治疗后，PBMCs中NQO1转录水平显著升高。在黑色素瘤患者中，CD14⁺CD16⁺单核细胞亚群的HMOX1水平最高，且高HMOX1水平与患者较低生存率相关。对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的生物信息学分析显示，GCLC表达上调与患者生存期缩短显著相关。

讨论与展望

本综述汇总的证据支持此前提出的六分子NRF2生物标志物面板能够作为系统性NRF2信号通路的读出指标，在不同NCDs中均显示出改变。然而，其表达模式（上调或下调）因疾病类型、阶段、样本来源以及个体差异（如年龄、营养状况）而异，凸显了NRF2信号通路的复杂性和情境依赖性。例如，在多数NCDs中，增强NRF2信号被视为潜在的治疗策略；但在某些癌症中，NRF2通路的持续过度活化可能促进肿瘤细胞存活，反而需要抑制。

NRF2相关标志物在临床转化中面临挑战，包括确定干预的最佳时机和空间背景，以及理解转录本与蛋白水平之间的复杂关系。未来研究需要整合多组学数据，开展大规模、设计严谨的前瞻性队列研究和随机对照试验，以验证这些标志物在疾病早期诊断、风险分层、预后评估及治疗反应监测中的确切价值。尽管存在挑战，通过监测可及生物样本中的NRF2活性特征，无疑为理解和管理多种非传染性疾病提供了新的、强有力的工具。