综述：多纤毛细胞：发育、功能与疾病关联

本综述系统阐述了多纤毛细胞（MCCs）的发育机制、生理功能及其在人类疾病中的作用，重点介绍了调控MCC分化的基因网络、中心粒扩增的独特细胞周期以及最新超微结构研究成果，为理解纤毛病（如原发性纤毛运动障碍PCD）的病理机制提供了重要视角。

　　

多纤毛细胞：发育、功能与疾病关联

多纤毛细胞（Multiciliated Cells, MCCs）是上皮细胞的一种特殊类型，其顶端表面分化出大量能够同步摆动的动纤毛。这些纤毛阵列的协同运动在流体介质中驱动生物体运动，并在多种组织中促进上皮表面的流体流动。除了这些机械功能外，MCC的纤毛也是感觉细胞器，能够转导各种环境和细胞间信号。这些细胞在形态或功能上的缺陷会导致人类出现多种临床症状，从严重的气道疾病到不孕症。

引言

纤毛是从细胞顶膜伸出的天线状细胞器，广泛分布于大多数真核生物中。一个典型的纤毛由中心粒衍生的基体（basal body）产生，基体延伸出被称为轴丝（axoneme）的微管丝状结构，轴丝被纤毛膜包裹。过渡区（transition zone）作为中间区域，将轴丝与基体分开，并调节蛋白质进入纤毛。纤毛大致分为初级纤毛和动纤毛。初级纤毛具有（9+0）轴丝排列，即由九个外周二联微管（DMTs）组成环状结构，没有中央支撑结构。而动纤毛通常具有（9+2）轴丝排列，除了九个外周二联微管环外，还有一对中央单管微管（CP），由放射辐（radial spokes）固定位置。初级纤毛通常每个细胞只有一个，且一般不能运动（尽管有例外，如某些脊椎动物左右组织器中的纤毛是能运动的）。相比之下，动纤毛通常成群出现，数量从15到600根不等。动纤毛的二联微管上装饰有外动力臂（ODAs）和内动力臂（IDAs），这些动力臂赋予细胞器运动能力。而（9+2）排列的感觉纤毛（如嗅觉感觉神经元纤毛）通常缺乏IDAs，这可能是其不能摆动的原因。初级纤毛的膜上容纳多种受体分子，因此在眼睛、鼻子等感觉器官中分别转导视觉和嗅觉信号，而几乎存在于所有细胞类型的初级纤毛则参与Hedgehog、Wnt、受体酪氨酸激酶等信号通路，这些通路对细胞增殖、迁移和分化至关重要。

多纤毛细胞

多纤毛细胞是上皮细胞，其携带的多个动纤毛通过同步摆动产生定向流体流动。MCCs广泛分布于真核生物界。它们在低等生物（如草履虫等原生动物）中主要起运动作用。在栉水母中，其游泳板可容纳多达50,000根动纤毛（每根纤毛长度可达1毫米，是所有生物中最长的），有助于推进和捕食。在脊椎动物中，MCCs存在于呼吸道上皮、脑室管膜、输卵管和输精管等多种组织中，分别负责粘液清除、脑脊液循环和配子运输等功能。

MCC分化的遗传调控

MCC发育的遗传调控回路在脊椎动物中研究得最为深入。不同器官中的MCCs来源于不同类型的祖细胞。例如，哺乳动物气道MCCs来源于表达P63和SOX2的基底祖细胞，而脑室管膜细胞则来源于放射状胶质细胞（RGCs）。目前认为输卵管MCCs没有明确的前体细胞，可能直接从上皮细胞分化而来。MCC的分化受到一个核心转录因子网络的精确调控，包括MCIDAS（Multicilin）、FOXJ1、RFX2、RFX3等。这些因子协同作用，激活下游靶基因，驱动中心粒扩增和纤毛发生等过程。

驱动MCC分化的伪细胞周期

近年来的多项研究表明，MCC分化程序利用了一种替代性的细胞周期。这种细胞周期变体允许MCC前体细胞进行大规模的中心粒扩增，而不进行基因组复制和有丝分裂。早期在小鼠RGCs中的观察发现，MCC分化过程中有丝分裂机制被调用。该研究证实了Cdk1-后期促进复合物/周期体（APC/C）细胞周期开关调节因子在中心粒扩增调控中的作用。这个“伪细胞周期”或“多纤毛细胞周期”绕过了典型的DNA复制和分裂，但利用了部分细胞周期机制，特别是为了产生大量新的中心粒（称为原中心粒），这些原中心粒将成熟为基体，并为纤毛的成核提供位点。

中心粒扩增

在分裂细胞中，中心粒的生物发生受到严格调控，以确保每个子细胞只继承正确数量（两个）的中心粒。这是通过中心粒复制途径实现的，该途径涉及由预先存在的亲代（母代-子代）中心粒作为模板产生新的中心粒。然而，在MCC分化过程中，这种对典型中心粒生物发生的严格控制被打破，发生大规模的中心粒扩增，从而产生数百个中心粒。这一过程依赖于去抑制的PLK4（中心粒复制的主要启动子）活性以及多种辅助因子，如CEP152、CEP63和CEP295。有趣的是，新中心粒的生成并不依赖于典型的亲代中心粒模板，而是通过一种基于“ deuterosome”（ deuterosome）的无模板途径进行，该结构作为中心粒组装的平台。然而，最近的研究表明，在某些细胞类型中，典型的中心粒也可以作为模板，而 deuterosome 可能主要起放大作用。

MCC纤毛的超微结构

过去几年中，动纤毛研究的最大进展来自于冷冻电子断层扫描（cryo-ET）和单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术的应用，这些技术彻底改变了我们对这些细胞器的分子组成和超微结构的理解。这些技术已被应用于从衣藻鞭毛到多种哺乳动物MCCs的纯化纤毛的研究。这些研究以前所未有的分辨率揭示了轴丝复合物（如动力臂、放射辐、微管内连接蛋白（nexin）连接）的详细结构，并发现了许多新的组分，极大地增进了我们对纤毛运动分子机制的理解。

呼吸系统功能

呼吸系统中的MCCs负责粘液纤毛清除（mucociliary clearance）。在哺乳动物中，MCCs与杯状细胞、其他分泌细胞及基底祖细胞共同构成假复层气道上皮。MCC纤毛以异时性方式摆动，将粘液向上推进呼吸道。除了基底干细胞外，MCCs显然也可以通过转分化从分泌性祖细胞形成。MCC功能障碍会导致慢性呼吸道疾病，如原发性纤毛运动障碍（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）。

MCC疾病的诊断

PCD的发病率估计在1/7500至1/16000之间，但由于患者症状的异质性，诊断并不容易。然而，已提出用于临床前诊断的四个症状特征：（i）新生儿呼吸窘迫，（ii）慢性鼻塞，（iii）左右对称性缺陷，（iv）婴儿期早期开始的慢性湿咳。存在两个或更多这些症状应怀疑PCD。确诊方法包括测量鼻呼出气一氧化氮（nNO）水平（PCD患者通常降低）、高速视频显微镜分析（HSVM）评估纤毛搏动频率和模式、透射电子显微镜（TEM）检查纤毛超微结构缺陷以及基因检测。

结论

本综述展示了MCCs的生物学特性及其与多种生理过程的密切联系。尽管在过去几十年里，我们在揭示MCC发育机制和功能方面取得了巨大进展，但关于这种迷人细胞类型仍有许多未知领域有待探索。鉴于MCC功能障碍与疾病的直接相关性，未来研究的首要任务或许是开发针对这些疾病的创新疗法。