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为解决 2 型糖尿病（T2D）及肥胖治疗难题，研究人员开展 HG043 作为 GPR119 激动剂的研究。结果显示，HG043 在体内外模型中展现出优异的抗糖尿病和抗肥胖效果，有望成为治疗 T2D 合并肥胖患者的新选择。
在全球范围内，糖尿病正成为一个日益严峻的健康挑战。如今，超过五亿人受糖尿病困扰，其中 2 型糖尿病（T2D）的患病率更是呈迅猛上升之势，预计到 2045 年将逼近 8 亿人。糖尿病不仅严重影响患者的生活质量，还会引发一系列可怕的并发症，像让人痛苦不堪的神经病变，增加心脑血管疾病风险的动脉粥样硬化，以及随时可能危及生命的缺血性心脏病、中风和外周动脉疾病等。
肥胖，这个与 T2D 紧密相连的 “帮凶”，在近几十年里让糖尿病的流行趋势愈发难以控制。过多的脂肪，尤其是内脏脂肪的堆积，会让大脑和外周组织对胰岛素变得不那么敏感，使得血糖难以得到有效控制。尽管人们尝试通过改变生活方式，如调整饮食和增加运动，以及使用各种抗糖尿病药物，像磺酰脲类药物来控制血糖，但糖尿病依旧是导致全球大量人口死亡的重要原因之一，在 2019 年，约有 400 万人因糖尿病离世。因此，寻找既能有效控制血糖，又能帮助患者减轻体重、降低低血糖风险的新型疗法迫在眉睫。
在这样的背景下，韩国 Hanmi Research Center 的研究人员将目光聚焦在了 G 蛋白偶联受体 119（GPR119）上。GPR119 主要在胰腺 β 细胞和肠道 L 细胞中表达，激活它可以刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌（GSIS），还能间接促进胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）的分泌，而 GLP - 1 是维持血糖平衡的关键激素。此前，已有一些 GPR119 激动剂在临床前研究中展现出抗糖尿病的潜力，比如 MBX - 2982。此次研究人员发现了一种新型小分子 GPR119 激动剂 HG043，并对其展开了深入研究，相关成果发表在《Biomedicine 》上。
研究人员为了探究 HG043 的治疗潜力，运用了多种关键技术方法。他们建立了多种动物模型，包括正常的 C57BL/6 小鼠、糖尿病 db/db 小鼠、Zucker（ZDF - Leprfa/Crl）大鼠、ZDF 对照（Lean fa/+）大鼠和饮食诱导肥胖（DIO）大鼠模型，还使用了细胞系如 GPR119 - CRE - bla CHO - K1 细胞和 MIN6 细胞。通过体外细胞实验、药代动力学研究、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、长期给药实验等多种实验手段，全面评估 HG043 的效果。
下面来看看具体的研究结果：
- HG043 对胰岛素分泌的刺激作用：研究人员利用 GPR119 - CRE - bla CHO - K1 细胞进行 cAMP 检测，发现 HG043 对人 GPR119 具有强效且呈剂量依赖性的激动作用，其 EC50值为 2.0 nM，相比之下，MBX - 2982 的 EC50值为 10.0 nM。在 MIN6 胰腺 β 细胞系实验中，HG043 刺激胰岛素分泌的 EC50值为 0.1 nM，比 MBX - 2982 强约 100 倍。这表明 HG043 能有效激活 GPR119，促进胰岛素分泌。
- HG043 的药代动力学特征：在对雄性 Sprague - Dawley（SD）大鼠进行的口服药代动力学研究中，发现 HG043 的 AUC0 - 24 h值随剂量增加而上升，但 Cmax值在 10 和 30 mg/kg 时较高，60 和 100 mg/kg 时反而降低。综合考虑，最终选择 30 mg/kg 作为后续体内研究的剂量。
- HG043 对血糖控制的效果：在正常 C57BL/6 小鼠的口服葡萄糖耐量试验中，单次口服 30 mg/kg 的 HG043，能显著降低血糖水平的 AUC0 - 2 h，效果优于二甲双胍和西他列汀。而且，HG043 与西他列汀或二甲双胍联合使用时，降血糖效果呈现协同增强。在糖尿病 db/db 小鼠和 ZDF 大鼠中，长期给予 HG043 能显著降低血糖水平和 HbA1c 水平，还能保护 ZDF 大鼠的 β 细胞，防止其丢失。
- HG043 的抗肥胖作用：在饮食诱导肥胖的大鼠模型中，每天给予 30 mg/kg 的 HG043，持续 24 天，可显著减轻体重增加，效果与西布曲明相当，但 HG043 能更有效地减少脂肪组织质量。
- HG043 对肠促胰岛素分泌的影响：给正常 SD 大鼠单次口服 HG043 后，能显著增加血浆中活性 GLP - 1、胰岛素、胃抑制多肽（GIP）和肽 YY（PYY）的水平。将 HG043 直接注射到大鼠的十二指肠和回肠，均能促进 GLP - 1 分泌，且注射到回肠时效果更明显。
- HG043 对胃排空的影响：胃肠道运动研究显示，HG043 处理组的木炭移动距离明显短于对照组，说明 HG043 能抑制胃排空。
综合研究结果和讨论部分来看，HG043 作为一种新型 GPR119 激动剂，在治疗糖尿病和肥胖方面展现出巨大的潜力。它不仅能有效促进胰岛素分泌，改善正常和糖尿病小鼠的血糖控制，还能减轻体重、减少脂肪组织质量，且在刺激多种肠促胰岛素分泌方面表现出色，进而改善血糖平衡、降低食欲。与目前临床使用的皮下注射 GLP - 1 类似物相比，HG043 作为口服药物，具有更好的患者依从性和便利性，还可能减少胃肠道副作用。不过，研究人员也表示，后续还需进一步综合评估 HG043 的疗效和毒性，考虑性别差异，为未来的临床试验提供更充分的依据，让这种新型药物能更快地造福广大糖尿病和肥胖患者。
