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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）严重威胁全球健康，可进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC） 。研究人员评估非布司他（Feb.）对 MASH 的治疗效果。结果显示，Feb. 可改善肝功能和脂质谱，缓解疾病进展。这为 MASH 治疗提供了新方向。
在健康领域，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）如今已成为一个全球性的健康难题。它就像一颗隐藏在身体里的定时炸弹，悄无声息地威胁着人们的健康，因为它很容易发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC），严重时甚至会夺走患者的生命。其中，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）作为 MASLD 的一种重要组织学表型，其发病机制十分复杂。氧化应激和细胞死亡调控异常在 MASH 的发展过程中起着关键作用，它们就像捣乱分子，不断破坏肝脏的正常功能，引发炎症反应。同时，肠道屏障功能障碍也来 “凑热闹”，加剧了疾病的恶化。然而，目前针对 MASH 的官方认可的药物治疗手段却十分匮乏，这让医生和患者都陷入了困境，因此寻找有效的治疗方法迫在眉睫。
为了攻克这一难题，来自国外的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们把目光聚焦在了非布司他（Febuxostat，Feb.）这种药物上，它是一种黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。研究人员想探究 Feb. 能否通过调节炎症、细胞死亡和肠道屏障功能障碍来治疗 MASH。经过一系列严谨的实验，研究人员发现，Feb. 可以显著改善肝功能和脂质谱，减轻肝脏脂肪变性、小叶内炎症和气球样变。同时，它还能调节相关基因和蛋白的表达，减少细胞凋亡和调节性细胞死亡，恢复肠道屏障功能。这一研究成果意义重大，为 MASH 的治疗带来了新的希望，有望为临床治疗提供新的策略和药物选择。该研究成果发表在《Biomedicine 》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建动物模型，用高糖高脂（HSHF）饮食诱导 Wistar 大鼠形成 MASH 模型；其次，采用生化分析检测血清中多种指标，评估肝脏功能和脂质代谢情况；再者，通过组织学分析，观察肝脏和小肠组织的病理变化；最后，利用基因表达分析技术，检测相关基因和微小 RNA（miRNA）的表达水平。
研究结果如下：
- 对肝功能和脂质谱的影响：MASH 模型大鼠的肝功能指标和脂质谱出现明显异常，血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等水平显著升高，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）等脂质指标也明显异常。而给予 Feb. 治疗后，这些指标都得到了显著改善，且呈剂量依赖性，6mg/kg 剂量时效果最为明显。
- 对大鼠肝脏和体重的影响：MASH 模型大鼠的肝脏和体重显著增加，Feb. 治疗后，1.5mg/kg 和 3mg/kg 剂量组的肝脏和体重仍高于对照组，但 6mg/kg 剂量组的肝脏和体重明显降低，且低于 MASH 组，表明 Feb. 能有效减轻肝脏和体重。
- 组织学分析
- 肝脏组织学检查：MASH 模型组肝脏出现明显的病理变化，如肝小叶结构紊乱、脂肪变性、肝细胞气球样变等。Feb. 治疗后，不同剂量组的肝脏病理变化得到不同程度的改善，6mg/kg 剂量组的改善最为显著，肝脏结构接近正常，脂肪变性、炎症和纤维化程度明显减轻。
- 空肠组织学结果：MASH 模型组空肠结构紊乱，上皮细胞脱落。Feb. 治疗后，肠道结构逐渐恢复正常，6mg/kg 剂量组的肠道结构基本恢复正常，上皮细胞完整。
- 对血清相关蛋白表达的影响：MASH 模型大鼠血清中 Hpt、TMAO、TSG101、IL6 和 TGFB1 等蛋白表达显著升高，Feb. 治疗后，这些蛋白表达显著降低，且在 6mg/kg 剂量时接近正常水平。
- 对肝基因和 miRNA 表达的影响：MASH 模型大鼠肝脏中 HGS、TSG101、SNF8 mRNA 以及 rno-miR-1224 和 rno-miR-6216 表达上调，Feb. 治疗后，这些基因和 miRNA 的表达显著降低。
- 对 caspase-3 和 LC-3B 蛋白表达的影响：MASH 模型大鼠肝细胞中 caspase-3 蛋白表达升高，LC-3B 蛋白表达降低，表明细胞凋亡增加，自噬减少。Feb. 治疗后，caspase-3 蛋白表达降低，LC-3B 蛋白表达升高，且 6mg/kg 剂量组的变化最为显著，说明 Feb. 能抑制细胞凋亡，促进自噬。
- 对 occludin 表达的影响：MASH 模型大鼠空肠上皮细胞中 occludin 表达几乎为阴性，肠道屏障功能受损。Feb. 治疗后，occludin 表达恢复，且呈剂量依赖性，6mg/kg 剂量组的 occludin 表达显著升高，表明 Feb. 能有效恢复肠道屏障功能。
- 相关性分析：研究发现，RNA panel（HGS mRNA、TSG 101 mRNA、SNF8 mRNA、rno-miR-1224 和 rno-miR-6216）的相对表达与 Hpt、TGFB、IL6、TMAO、TSG101 等显著正相关，这进一步揭示了这些基因和蛋白在 MASH 发病机制中的相互关系。
研究结论和讨论部分指出，MASH 的发病率较高，且缺乏有效的治疗方法。本研究表明，Feb. 作为一种新型的 XO 抑制剂，能够通过调节炎症反应、细胞死亡途径和肠道屏障功能，有效减轻 MASH 的进展，改善肝脏结构。其作用机制与下调 HGS、TSG101 和 SNF8 mRNAs 及其调节因子 rno-miR-1224 和 rno-miR-6216 的表达有关。同时，Feb. 还能降低 TSG101、IL6 和 TGF-β1 的表达，减轻炎症反应，恢复肠道屏障功能。这些研究结果为 MASH 的治疗提供了新的潜在药物和治疗靶点，为未来的临床治疗和研究开辟了新的方向，具有重要的理论和实践意义。
