FBXO10通过抑制ACSL4介导的脂质过氧化和铁死亡保护肾脏免受肾小管间质纤维化

本研究针对慢性肾脏病中肾小管间质纤维化的关键病理机制，揭示了F-box only蛋白10（FBXO10）通过泛素化降解ACSL4抑制脂质过氧化和铁死亡（ferroptosis），从而缓解纤维化进程。研究人员通过UUO小鼠模型和TGF-β1诱导的HK-2细胞实验，证实FBXO10过表达可逆转上皮-间质转化（EMT）和纤维化表型，为靶向干预肾脏疾病提供了新策略。

　　

慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生的重大挑战，其中肾小管间质纤维化是疾病进展至终末期肾衰竭的核心病理特征。尽管已知肾小管上皮细胞的损伤和死亡是纤维化的始动因素，但具体调控机制仍不明确。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式——被发现在多种肾脏疾病中起关键作用。然而，铁死亡如何精确调控肾小管间质纤维化尚待阐明。与此同时，F-box only蛋白10（FBXO10）作为E3泛素连接酶复合体的成员，虽在肿瘤和病毒感染等领域被研究，但其在肾脏纤维化中的作用仍是空白。

为解决这些问题，陕西某研究团队在《Cellular Signalling》发表研究，首次揭示FBXO10通过靶向降解ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）抑制铁死亡，从而缓解肾小管间质纤维化。研究人员采用单侧输尿管结扎（UUO）小鼠模型和TGF-β1诱导的人肾小管上皮细胞（HK-2）模型，结合基因敲除和过表达技术，系统评估了FBXO10对纤维化进程的影响。关键实验技术包括CRISPR/Cas9生成的FBXO10敲除小鼠、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫共沉淀（Co-IP）和脂质过氧化检测。

FBXO10水平在纤维化肾脏中降低
研究发现，UUO小鼠和TGF-β1处理的HK-2细胞中FBXO10表达显著下调，提示其与纤维化进程负相关。

FBXO10过表达抑制EMT和铁死亡
在HK-2细胞中，FBXO10过表达不仅逆转了TGF-β1诱导的上皮-间质转化（EMT），还抑制了铁死亡标志物（如脂质活性氧积累和GPX4/GSH系统耗竭）。

FBXO10缺失加剧纤维化和铁死亡
与野生型（WT）小鼠相比，FBXO10敲除（KO）小鼠在UUO后表现出更严重的肾损伤、炎症和纤维化，伴随铁死亡水平升高；而FBXO10过表达可缓解这些表型。

机制解析：FBXO10促进ACSL4泛素化降解
通过免疫共沉淀证实FBXO10直接结合ACSL4并促进其泛素化降解。ACSL4过表达可抵消FBXO10对TGF-β1诱导的铁死亡和纤维化的抑制作用，证实ACSL4是FBXO10的下游效应分子。

这项研究不仅阐明了FBXO10-ACSL4轴在肾小管间质纤维化中的核心作用，还为开发靶向铁死亡的抗纤维化疗法提供了理论依据。FBXO10通过调控ACSL4介导的脂质过氧化，成为连接铁死亡与纤维化的关键分子开关。未来研究可进一步探索FBXO10激动剂或ACSL4抑制剂在临床中的应用潜力，为慢性肾脏病的治疗开辟新途径。