综述：新生血管性年龄相关性黄斑变性中自噬在视网膜下纤维化中的潜力

这篇综述深入探讨了自噬（autophagy）在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）视网膜下纤维化中的作用，揭示了自噬功能障碍通过影响视网膜色素上皮细胞（RPE）的上皮-间质转化（EMT）和细胞外基质（ECM）沉积，加剧抗VEGF治疗抵抗和不可逆视力丧失的机制。文章整合了nAMD的分子病理学、纤维化形成的关键通路（如TGF-β2/SMAD3）及潜在治疗靶点，为开发联合抗纤维化疗法提供了理论依据。

　　

新生血管性年龄相关性黄斑变性与视网膜下纤维化

年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致老年人视力丧失的主要原因，其晚期分为干性和新生血管性（nAMD）两种类型。nAMD以脉络膜新生血管（CNV）形成为特征，伴随出血和炎症反应，最终可能发展为视网膜下纤维化瘢痕。尽管抗血管内皮生长因子（VEGF）药物显著延缓了nAMD进展，但部分患者仍因纤维化导致治疗抵抗和永久性视力损伤。

纤维化的分子机制

视网膜下纤维化的核心是视网膜色素上皮细胞（RPE）、脉络膜成纤维细胞和神经胶质细胞通过上皮-间质转化（EMT）或内皮-间质转化（EndMT）转化为肌成纤维细胞。转化生长因子-β₂（TGF-β₂）是这一过程的“主调控因子”，通过SMAD3通路激活EMT，并促进细胞外基质（ECM）中胶原和纤连蛋白的过度沉积。此外，慢性低度炎症和缺氧诱导的血管生成进一步驱动纤维化进程，形成类似异常伤口愈合的病理微环境。

自噬的双重角色

自噬作为细胞清除受损成分的关键途径，在AMD中呈现复杂作用。研究表明，自噬缺陷会加速RPE细胞EMT，促进肌成纤维细胞分化；而适度的自噬激活可通过降解TWIST1等EMT转录因子抑制纤维化。值得注意的是，ECM成分（如核心蛋白聚糖）能通过受体相互作用调控自噬，形成“ECM-自噬-纤维化”的反馈环路。在nAMD中，自噬功能紊乱可能导致异常蛋白质聚集和线粒体功能障碍，进一步恶化纤维化。

治疗挑战与未来方向

目前尚无针对nAMD纤维化的特效疗法。临床前研究显示，靶向结缔组织生长因子（CTGF）或血小板衍生生长因子（PDGF）的aptamer能减少动物模型的纤维化。联合调控自噬（如雷帕霉素激活mTOR通路）与抗VEGF治疗可能成为突破点。然而，自噬的“双刃剑”特性要求精准干预——过度激活可能导致RPE细胞凋亡，而抑制不足则无法阻断纤维化进程。

未解之谜与展望

为何仅部分nAMD患者发展为纤维化？自噬的分泌型（分泌线粒体）与降解型如何协同影响纤维化？这些问题亟待解答。未来研究需结合单细胞测序和类器官模型，揭示视网膜纤维化的时空异质性，为个体化治疗提供依据。

结论

视网膜下纤维化是nAMD治疗抵抗的重要推手，其机制涉及EMT、ECM重构与自噬网络的交叉对话。针对TGF-β₂和自噬通路的联合策略，或将为攻克这一致盲性疾病开辟新途径。