基于网络聚类揭示髓系恶性肿瘤基因组与临床特征的关联景观

髓系恶性肿瘤（如 AML、MDS 等）临床和遗传特征异质性大且相互重叠，现有分类难以精准分层患者。研究人员开展基于网络聚类整合基因组和临床特征的研究，识别出跨传统分类的亚组，能更好预测生存，为治疗策略制定提供依据。

　　在血液肿瘤的世界里，髓系恶性肿瘤就像一团迷雾，让医生和研究人员捉摸不透。急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）以及骨髓增殖性肿瘤（MPN），这些疾病虽各有名称，但它们的临床和遗传特征却相互交织、重叠。比如，MDS、CMML 和 MPN 患者都面临着进展为像 AML 这样的晚期白血病的风险 。

当前，髓系恶性肿瘤在诊断时的分类主要依赖临床协变量，尽管这些年分类标准不断改进，越来越多纳入突变和细胞遗传学特征，但依然存在诸多问题。由于驱动突变数量庞大且组合繁多，仅依据少量驱动突变进行分类，根本无法涵盖基因组的复杂性。同时，突变与临床协变量特征组合数量巨大，使得综合分类困难重重，分类表愈发复杂，却仍只能考虑少量的协变量和遗传特征。这种情况下，精准地对患者进行分层、制定有针对性的治疗策略以及改善临床结局都变得异常艰难。

为了拨开这团迷雾，来自瑞士联邦理工学院苏黎世分校（ETH Zurich）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们认识髓系恶性肿瘤带来了新的曙光。

研究人员采用了一种基于网络聚类的创新方法，将患者的突变特征和诊断时的临床协变量整合到概率关系网络中。这种方法就像是给研究人员配备了一副 “透视镜”，能透过复杂的数据，发现隐藏在背后的患者亚组信息。

在技术方法上，研究人员主要做了以下工作：首先，他们收集了来自 MD 安德森癌症中心的 1323 例患者的样本，这些患者分别被诊断为 AML、MDS、CMML 和 MPN。对这些样本，研究人员获取了突变谱、细胞遗传学谱、血液和骨髓相关数据以及人口统计学特征等多方面信息。接着，利用贝叶斯网络结构学习方法，针对每种癌症类型的数据分别构建网络，以此探究突变模式。然后，通过协变量调整的网络聚类（CANclust）方法，综合考虑基因组和临床特征，对患者进行聚类分析。最后，运用多种统计分析方法，如生存分析等，评估聚类结果的有效性 。

下面来看看具体的研究结果：

• 髓系恶性肿瘤内的突变模式：研究人员通过对每种癌症类型分别构建网络，发现了不同癌症类型中独特的突变模式。在 AML 中，NPM¹、FLT³和 DNMT³A 是最常见的突变基因，其中 NPM¹处于核心地位，与其他基因联系紧密。染色体 5 的异常（-5/del (5q)）也很常见，并且和其他染色体异常以及 TP53 突变密切相关。在 MDS 中，TP53、TET²、RUNX¹等基因的突变较为频繁，-5/del (5q) 和 -7/del (7q) 等染色体异常也经常出现，且 ASXL¹突变与多种其他突变紧密相连。CMML 中，TET²、SRSF²和 ASXL¹突变常见， -7/del (7q) 与疾病进展和不良预后相关。MPN 里，JAK²突变最为常见，JAK²、CALR 和 MPL 突变相互排斥，且与不同亚型相关 。
• 泛髓系白血病亚组：研究人员将 1323 例患者综合聚类分析后，识别出了跨越传统癌症分类的泛髓系白血病亚组。这些亚组可分为混合 AML - MDS 亚组、MDS 特异性亚组、AML 特异性亚组、CMML - MDS 亚组和 MPN 特异性亚组。这些亚组与患者的生存预后密切相关，即使在考虑了年龄、性别和癌症类型等因素后，依然能显著预测生存情况。比如，Cluster D 是预后最差的亚组，其中 40% 是 AML 患者，60% 是 MDS 患者，中位总生存期仅 0.8 年，该亚组 TP53 突变频率极高 。
• 与风险评分的比较：研究人员将自己识别的癌症亚组与已有的风险分层模型（如 ELN2022 和 IPSS - M）进行比较，发现自己的亚组在预测 AML 和 MDS 患者生存结局方面更具优势。而且，将亚组信息与现有风险评分结合，能进一步提高预测的准确性 。
• 对未知队列的分类：利用从泛髓系队列中推断出的聚类和网络模型，研究人员对另外的 AML 和 MDS 队列进行分类，结果显示这种分类方法具有良好的通用性，在预测生存方面依然有优势 。
• 数值模拟和方法验证：通过数值模拟，研究人员将 CANclust 方法与传统聚类方法进行对比，发现 CANclust 在存在临床协变量的情况下，聚类准确性更高。在对 TCGA 的大规模泛癌数据集分析中，该方法同样表现出色，识别出的聚类对生存结局具有预测价值 。

研究结论和讨论部分再次强调了本次研究的重要意义。这种基于网络的聚类方法，不仅在模拟实验和大规模数据集中表现优异，而且通过整合基因组和临床数据，显著提高了对患者生存情况的预测能力。研究人员识别出的跨传统分类的亚组，揭示了不同癌症类型之间潜在的联系，表明 AML 和 MDS 可能是一个疾病谱上的不同阶段。这一发现为后续研究联合分析这些癌症类型提供了有力依据。此外，研究人员开发的交互式网络门户和软件包，方便其他研究人员将研究成果应用到更多患者样本中，推动相关领域的进一步发展。不过，研究也存在一些局限性，比如计算成本会随着数据维度增加而上升，对突变的分析目前停留在基因层面，未来还需要更多的优化和深入研究 。但总体而言，这项研究为髓系恶性肿瘤的研究和治疗开辟了新的道路，有望让更多患者从中受益。