编辑推荐：
为探究相分离对细胞衰老的影响，研究人员以人骨髓间充质干细胞（hMSCs）为对象研究 MRG15。发现 MRG15 缺失会导致细胞衰老，其通过内在无序区域（IDR）形成相分离液滴至关重要，这为抗衰及相关疾病治疗提供新靶点。
在生命的长河中，细胞衰老就像一个神秘的 “开关”，它不仅与个体的衰老进程紧密相连，还和多种年龄相关疾病的发生发展息息相关。目前，虽然科学家们已经对衰老过程有了一些了解，但细胞衰老背后那些复杂的分子机制，尤其是生物大分子在其中的 “秘密行动”，依旧隐藏在重重迷雾之中。比如，细胞内的生物大分子是如何重新组织，进而调控细胞功能的呢？这一问题一直困扰着科研人员。而相分离作为细胞内一种重要的生物物理过程，它在转录调控中发挥着关键作用，可它对细胞衰老的影响究竟有多大，还亟待深入探索。
在这样的背景下，杭州师范大学等机构的研究人员勇挑重担，开展了关于 MRG15 在细胞衰老中作用的研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》杂志上，为我们揭开了细胞衰老调控的新篇章。
研究人员在探索细胞衰老的奥秘时，采用了多种关键技术方法。其中，染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）技术帮助他们确定 MRG15 在基因组上的结合位点，了解其对基因表达的调控机制；RNA 测序（RNA-seq）技术则让他们能够全面分析细胞内基因表达的变化情况，洞察细胞衰老过程中的分子变化；免疫共沉淀（Co-IP）联合质谱（MS）分析，助力他们发现与 MRG15 相互作用的蛋白质，揭示其在细胞内的作用网络 。研究过程中使用的样本主要是人骨髓间充质干细胞（hMSCs）。
研究人员的探索之旅收获颇丰，下面我们一起来看看他们的主要研究结果：
- MRG15 在细胞核中形成凝聚体：研究人员发现，作为转录因子的 MRG15 能在细胞核中形成许多大小不一的点状结构，也就是凝聚体。通过分析，他们确定 MRG15 的 89 - 150 氨基酸序列是内在无序区域（IDR），这个区域对其相分离行为起着决定性作用。无论是在活细胞还是固定细胞中，当 MRG15 标记绿色荧光蛋白（GFP）后，都能观察到核内的点状结构，而缺失 IDR 的突变体则呈现均匀分布。不仅如此，MRG15 凝聚体还具有融合、裂变等动态行为，光漂白后荧光恢复（FRAP）实验也证实其具有类似液体的特性，并且 1,6 - 己二醇处理后凝聚体会迅速溶解，这些都充分表明 MRG15 能发生液 - 液相分离（LLPS）。
- MRG15 体外也能发生相分离：在体外实验中，纯化的 GFP 标记的全长 MRG15 能自发形成液滴，而缺失 IDR 的突变体则无法形成。MRG15 凝聚体对离子强度变化很敏感，随着蛋白质浓度增加，会形成更大的液滴。FRAP 实验显示，MRG15 分子在凝聚相中能自由移动，而且液滴还会发生融合、解离等动态变化，这些都再次证明 MRG15 在体外也能发生 LLPS，且具有动态液体凝聚体的特征。
- MRG15 缺失加速细胞衰老：在人骨髓间充质干细胞（hMSCs）中，MRG15 的表达水平与细胞衰老密切相关。随着细胞衰老，MRG15 表达下调，在阿尔茨海默病等衰老相关疾病中也有类似现象。通过敲低 MRG15，研究人员发现 SA - β - gal+细胞增多，细胞增殖能力受限，Ki67 阳性细胞比例减少，p53 及其磷酸化水平升高，衰老相关基因 p21 表达上调，同时细胞的 DNA 损伤反应也出现缺陷。这些结果都表明，MRG15 缺失会加速 hMSCs 的衰老进程。
- IDR 介导的 MRG15 相分离对细胞衰老至关重要：研究人员将 MRG15 和缺失 IDR 的 MRG15ΔIDR 分别导入衰老的 MSCs 中，发现补充 MRG15 能减少 SA - β - gal 阳性细胞数量，增加 Ki67 阳性细胞数量，而补充 MRG15ΔIDR 则无明显效果。此外，用其他能形成液体样凝聚体的 IDR 替换 MRG15 的 IDR 后，能恢复液滴形成，并且使 MRG15 缺失的 MSCs 恢复正常功能。这一系列实验充分证明，IDR 介导的 MRG15 LLPS 参与了 MSC 衰老过程。
- MRG15 凝聚体在细胞衰老和细胞周期通路中发挥作用：通过 Co - IP 联合 MS 分析，研究人员鉴定出许多与 MRG15 相互作用的蛋白质。与 MRG15 结合的蛋白质具有更高的相分离预测得分，且参与蛋白质 - DNA 复合物组装、细胞器组装调控等重要细胞过程；而与 MRG15ΔIDR 结合的蛋白质则主要参与细胞成分拆解等功能。ChIP - seq 和 RNA - seq 分析表明，MRG15 靶向细胞周期相关基因（如 CDKN1A、CCNB1）和细胞衰老相关基因（如 CDKN1A、LMNB1、NPM1、HMGB2、MYC ），影响这些基因的表达，进而调控细胞衰老和细胞周期通路。
综合研究结果和讨论部分的内容，这项研究具有极其重要的意义。它首次明确了 MRG15 通过 IDR 介导的 LLPS 在细胞衰老调控中起着关键作用。MRG15 能促进蛋白质 - DNA 复合物的组装，调节细胞周期和细胞衰老相关基因的表达，从而延缓细胞衰老。这一发现为我们理解细胞衰老的分子机制提供了全新的视角，也为开发针对衰老相关疾病的治疗策略开辟了新的方向。MRG15 有望成为一个极具潜力的治疗靶点，未来或许可以通过调节 MRG15 的功能，干预细胞衰老进程，为延缓衰老、治疗相关疾病带来新的希望 。
