编辑推荐：
尿路梗阻（UTO）可致肾损伤，其机制尚不明晰。研究人员开展了 PPARγ 对肾尿路上皮重塑作用的研究，发现激活 PPARγ 对 UTO 诱导的肾尿路上皮重塑至关重要，为后续探究 PPARγ 激动剂的治疗作用奠定了基础。
在泌尿系统的健康领域，尿路梗阻（UTO）是一个不容小觑的 “敌人”。它就像道路上的障碍物，阻碍了尿液的正常排出，进而引发肾脏损伤。无论是先天性的还是后天获得性的 UTO，都可能导致急性或慢性肾脏疾病，严重时甚至会发展为终末期肾病。目前，除了缓解梗阻的干预措施外，尚无有效的方法来预防或逆转梗阻性肾损伤。面对这样的困境，探究其背后的机制，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。
美国全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于 PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体 γ）在肾尿路上皮重塑过程中的作用。研究发现，PPARγ 的激活对于 UTO 诱导的肾尿路上皮重塑起着关键作用。这一成果为未来治疗先天性和获得性 UTO 开辟了新的方向，论文发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），他们分析了小鼠肾脏在 UTO 不同时间点的细胞变化情况，精准捕捉到细胞群体的动态变化。利用基因编辑技术，构建了条件性敲除 Pparg 的小鼠模型（Upk2CreERT2;Ppargfl/fl）和条件性激活 PPARγ 的小鼠模型（Upk2CreERT2;VP16-Ppargfl/fl），以此探究 PPARγ 的功能。此外，还借助组织学和免疫荧光技术，直观观察肾脏组织的形态学变化和蛋白表达情况。
下面让我们详细了解一下研究结果：
- 成人 UPK 细胞助力肾尿路上皮重塑：研究人员利用 Upk2CreERT2;R26tdT小鼠进行谱系分析，发现肾 UPK 细胞在 UTO 过程中充当组织修复祖细胞。在梗阻早期，UPK 表达下调，随后细胞增殖，到了后期又重新获得 UPK 表达。这一过程表明，肾 UPK 细胞在肾尿路上皮重塑中发挥着重要作用。
- scRNA-seq 预测 PPARγ 为关键调节因子：通过比较 UTO 前后 Upk 细胞的基因表达差异，研究人员鉴定出 168 个差异表达基因（DEGs）。进一步分析预测 PPARγ 是调节 UPK 细胞对 UTO 反应的关键转录因子，其在 UTO 过程中被激活，与 UPK 细胞密切相关。
- PPARγ 在 UPK 细胞中诱导激活：研究发现，在基线时，肾尿路上皮中 PPARγ 表达较低或难以检测，而在 UTO 过程中，其核表达显著增加，且定位于 UPK3A 细胞。同时，PPARγ 的激活还伴随着其下游靶基因的变化，这表明 PPARγ 在 UPK 细胞中被诱导激活，可能参与调节 GRHL3 表达。
- 条件性敲除 Pparg 限制 UPK 表达：在 Upk2CreERT2;Ppargfl/fl小鼠模型中，条件性敲除 Pparg 后，肾尿路上皮中 UPK1A、UPK1B 和 UPK3A 的表达均显著降低，同时 GRHL3 表达也下降。这说明 Pparg 的缺失会影响 UPK 和 GRHL3 的表达，进而影响肾尿路上皮的分化。
- 条件性激活 PPARγ 增加 UPK 表达：与之相反，在 Upk2CreERT2;VP16-Ppargfl/fl小鼠模型中，条件性激活 PPARγ 后，UPK1A、UPK1B 和 UPK3A 的表达显著增加，GRHL3 表达也相应增加。这表明 PPARγ 的激活能够促进 UPK 和 GRHL3 的表达，有利于肾尿路上皮的分化。
- PPARγ 激活维护肾结构完整性：通过肾超声和组织学检查，研究人员发现条件性敲除 Pparg 的小鼠肾实质显著变薄，而激活 PPARγ 的小鼠肾实质更多。这说明 PPARγ 的激活能够促进肾结构完整性，虽然对梗阻肾脏的保护并非全面，但也具有重要意义。
综合上述研究结果和讨论部分，该研究具有重要意义。一方面，明确了肾 UPK 细胞在 UTO 过程中作为组织修复祖细胞的重要作用，填补了这一领域的认知空白。另一方面，揭示了 PPARγ 在肾尿路上皮重塑中的关键作用机制，为后续开发基于 PPARγ 激动剂的治疗方法提供了理论依据。未来，研究人员可以进一步探究 PPARγ 的上下游调控机制，以及其在可逆性 UTO 和先天性 UTO 模型中的作用，为改善尿路梗阻相关疾病的治疗效果带来新的希望。
