KLF7调控的ITGA2作为抑制口腔癌干细胞的新型治疗靶点

为解决口腔鳞状细胞癌(OSCC)中癌症干细胞(CSCs)导致的治疗抵抗和转移难题，浙江大学等机构的研究人员通过单细胞测序和功能实验，发现转录因子KLF7通过直接激活整合素ITGA2维持肿瘤干性。研究证实ITGA2与I型胶原相互作用可激活PI3K-AKT/MAPK/Hippo通路，其抑制剂TC-I 15能显著增强顺铂疗效。该研究为靶向肿瘤微环境抑制CSCs提供了新策略，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)占口腔癌90%以上，其五年生存率长期停滞在50%，主要归咎于癌症干细胞(CSCs)介导的转移和治疗抵抗。传统化疗如顺铂易引发耐药，而针对CSCs核心信号通路(如Wnt/Notch)的临床尝试收效有限。更棘手的是，CSCs具有动态可塑性——普通肿瘤细胞在微环境诱导下可重编程获得干性，这使得直接清除CSCs困难重重。因此，揭示CSCs与微环境对话的关键分子机制，成为破局的关键。

浙江大学联合多家医疗机构的研究团队通过创新性研究，首次锁定KLF7-ITGA2轴是OSCC干性维持的核心开关。该成果发表于《Cell Death and Disease》，揭示靶向ITGA2可同时阻断肿瘤-细胞外基质(ECM)互作和多条干性相关通路，为克服临床耐药提供全新思路。

研究采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析10例OSCC样本，结合染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)和双荧光素酶报告实验等关键技术。通过构建裸鼠移植瘤模型和TCGA数据库挖掘，验证了靶点的临床相关性。

Identification of CSC and key molecules
通过单细胞聚类发现高CNV(拷贝数变异)的恶性上皮细胞中，S1亚群呈现最强干性特征：位于细胞轨迹起点、高表达NANOG等干性基因、富集侵袭特征。KLF7在S1中特异性高表达，且与患者不良预后显著相关，免疫荧光显示其与CSCs标志物CD133共定位。

KLF7 regulates OSCC stemness
KLF7敲除使肿瘤球形成能力下降60%，CD133⁺细胞比例减少3倍，ALDH(醛脱氢酶)活性降低；过表达则产生相反效应。值得注意的是，KLF7不影响细胞增殖，特异性调控干性而非生长。

ITGA2作为下游靶点
ChIP-seq发现KLF7直接结合ITGA2启动子区(-120/-112bp)，双荧光素酶实验证实该位点突变使转录活性丧失80%。ITGA2在OSCC中与KLF7共表达，其高表达患者5年生存率下降45%。

ITGA2的功能机制
ITGA2通过MIDAS(金属离子依赖粘附位点)结构与I型胶原结合，激活PI3K-AKT/MAPK通路并抑制YAP1磷酸化，促使YAP1入核。突变MIDAS结构域后，这些效应完全消失。

TC-I 15的治疗潜力
该小分子抑制剂阻断ITGA2-胶原相互作用，使裸鼠移植瘤体积缩小70%。与顺铂联用后，肿瘤完全消退率提升5倍，且显著降低CD133⁺细胞比例。

这项研究开创性地揭示了ECM-ITGA2-KLF7轴调控CSCs干性的分子闭环。临床意义在于：1) 发现可药化靶点ITGA2，克服了转录因子KLF7难以靶向的困境；2) 提出"微环境制动"策略，通过TC-I 15阻断肿瘤-ECM对话，较直接杀伤CSCs更可持续；3) 为联合化疗提供新方案，动物实验中增效显著。未来探索ITGA2抗体与免疫治疗的协同效应，或将进一步拓展临床应用前景。