综述：衰老与代谢功能障碍相关脂肪性肝病的双向关系

（编辑推荐）本综述系统探讨了衰老与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）的双向恶性循环：衰老通过肝细胞（hepatocytes）、肝窦内皮细胞（LSECs）、肝星状细胞（HSCs）和库普弗细胞（Kupffer cells）功能衰退加剧肝病；而MASLD/MASH又加速衰老表型，形成病理级联。文章为开发靶向衰老干预策略提供了理论依据。

　　

衰老与肝脏功能的生物学关联

随着年龄增长，肝脏呈现代谢（如脂质氧化能力下降）、解毒（细胞色素P450酶活性降低）和免疫功能（Kupffer细胞吞噬效率减弱）的三重衰退。单细胞研究表明，肝细胞端粒缩短、线粒体DNA突变积累是核心机制，而肝窦内皮细胞（LSECs）窗孔率降低导致脂质转运障碍，直接促进MASLD发生。

MASLD/MASH加速衰老的病理证据

临床数据显示，MASLD患者外周血衰老相关分泌表型（SASP）因子IL-6、TNF-α水平较健康人群升高2-3倍。动物模型中，MASH肝脏内p16^INK4a阳性细胞占比超40%，证实肝病微环境通过氧化应激（ROS）和DNA损伤反应（DDR）途径激活细胞衰老程序。

关键细胞类型的双向调控

肝星状细胞（HSCs）在衰老过程中呈现双重作用：年轻HSCs分泌肝细胞生长因子（HGF）维持再生，而衰老HSCs则转化为肌成纤维细胞促进纤维化。特别值得注意的是，衰老肝细胞释放的胞外囊泡（EVs）携带miR-34a-5p，可远程诱导脂肪组织胰岛素抵抗，形成代谢恶性循环。

潜在干预策略

现有研究提示Senolytics（如达沙替尼+槲皮素组合）可选择性清除衰老细胞，使老年小鼠肝脏脂肪变性面积减少60%。NAD⁺增强剂（如NMN）通过激活SIRT3改善肝细胞线粒体功能，但需注意Kupffer细胞过度激活可能加重炎症的悖论效应。

未来研究方向

建立人源化肝脏类器官衰老模型成为技术突破点，需重点解析肝细胞与非实质细胞（NPCs）的旁分泌网络。临床前数据表明，靶向p21^CIP1/WAF1通路可能同时缓解肝纤维化和衰老表型，为转化医学提供新靶点。