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骨关节炎（OA）严重影响全球超 5 亿人，现有治疗手段有限。本文综述了转录组学、表观基因组学等多种组学技术在 OA 研究中的应用，探讨了其优势与局限，强调多组学整合及结合人工智能，有助于揭示 OA 发病机制，推动精准治疗发展。
引言
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的慢性疾病，全球超 5 亿人受其困扰，给公共卫生系统带来沉重负担。OA 累及关节整体，发病过程中关节内多种细胞相互作用复杂。关节软骨细胞在维持关节正常功能中起关键作用，但受损或受应激时，其稳态失衡，引发一系列病理变化，如软骨纤维化、骨结构改变和骨赘形成等。滑膜细胞和免疫细胞的异常活化也会加重关节损伤和炎症。目前 OA 治疗面临诸多挑战，缺乏能改变疾病进程的疗法，且诊断往往滞后。多组学技术的发展为 OA 研究带来新契机。
组学研究的优势与局限
- 转录组学：转录组学研究基因组产生的全部 RNA 分子，有助于了解基因表达模式、可变剪接和调控机制。在 OA 研究中，对软骨、软骨下骨和滑膜的转录组分析发现了许多与疾病相关的基因变化。不过，转录组学存在局限性，RNA 水平与蛋白质丰度并不总是相关，且在检测可变剪接、RNA 编辑和非编码 RNA 等方面存在困难。
- 表观基因组学：表观基因组学可识别 DNA 甲基化、组蛋白修饰和调控 RNA 等分子修饰，这些修饰影响基因表达但不改变 DNA 序列。研究发现 OA 患者关节组织中存在多种表观遗传变化，如特定基因区域的 DNA 甲基化差异、组蛋白修饰异常等。但表观基因组学研究也面临挑战，如难以区分功能性和非功能性调控元件，部分技术依赖抗体且数据多为相关性研究。
- 蛋白质组学：蛋白质组学旨在大规模研究细胞、组织等的全部蛋白质。通过蛋白质组学分析，可识别 OA 相关的蛋白质标记物和潜在药物靶点。然而，蛋白质组的复杂性、低丰度蛋白检测困难以及实验重复性问题限制了蛋白质组学的应用。
- 代谢组学：代谢组学用于识别细胞、组织等中的代谢物，反映系统特定时间的代谢状态。OA 关节组织和滑液的代谢组学研究揭示了代谢变化与疾病的关系，但代谢物受多种因素影响，样本处理和分析平台差异也增加了研究难度。
- 单细胞和空间组学
- 单细胞组学：单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）可分析单个细胞的基因表达，揭示 OA 中细胞的异质性和疾病进展过程中的分子变化。不过，单细胞层面的表观遗传数据在 OA 研究中应用较少，且单细胞分析会破坏组织原有结构。
- 空间组学：空间生物学技术能在完整组织切片上进行组学分析，保留组织空间信息。不同的空间组学技术各有优势，可用于研究 OA 组织中分子的空间分布和细胞微环境，但也存在测序深度、通量等方面的局限。
多组学在 OA 研究中的应用
- 多组学整合策略：多组学整合可结合不同组学技术的优势，从多个层面深入了解 OA 的发病机制。整合基于分辨率（批量、单细胞和空间组学）和分子类型（基因组学、表观基因组学等）的组学数据，有助于揭示 OA 发病过程中的分子和细胞变化。但多组学整合面临数据异质性、维度差异和标准化工具缺乏等挑战，人工智能有望解决这些问题。
- 整合 GWAS 和组学数据阐明 OA 病因：全基因组关联研究（GWAS）已识别出许多与 OA 风险相关的遗传位点，但确定因果基因仍困难重重。整合 GWAS 与转录组学、代谢组学等数据，可进一步明确 OA 的病因和发病机制，同时结合表型组学研究能更全面地了解 OA 的异质性。
结论
OA 的发生发展受多种因素影响，组学技术的发展为其研究带来重要进展。多组学整合和单细胞、空间组学技术有助于深入了解 OA 的分子机制。结合临床样本和动物模型研究，以及引入人工智能技术，将推动 OA 的研究、诊断和治疗取得更大突破。
