综述：慢性髓性白血病（CML）患者在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间的患者报告毒性症状：一项系统评价和荟萃分析

本文系统回顾和荟萃分析了慢性髓性白血病（CML）患者在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间的症状。发现患者报告的低级别症状负担较高，不同 TKI 类型间部分症状存在显著差异，为治疗决策提供重要信息，也指出未来研究方向。

　　

研究背景

在过去二十年里，慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）患者可通过酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）进行有效治疗。目前多数国家有 6 种 TKIs 可供使用，分别是伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib）、博舒替尼（bosutinib）、普纳替尼（ponatinib）和阿西米尼布（asciminib）。随着患者在获得最佳疗效后预期寿命接近正常，TKI 治疗期间的生活质量愈发重要。患者报告的症状负担会显著影响生活质量、治疗依从性，进而影响治疗效果。然而，当前 CML 指南主要基于以生存或疾病控制为主要结局的临床试验，毒性评估多采用《不良事件通用术语标准》（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE），由医生评定，患者报告的症状（如疲劳、皮肤问题）常被低估或忽视。同时，五分之一的患者在治疗开始 3 年内因不耐受而更换 TKI 治疗方案。因此，了解不同 TKI 治疗时患者报告的症状及差异，对优化治疗决策、提高患者生活质量至关重要。但目前缺乏对患者经历症状的定量总结，本研究旨在系统回顾和荟萃分析 CML 患者在 TKI 治疗期间的毒性症状。

材料和方法

1. 数据来源与检索策略：检索 PubMed 和 Embase/Ovid 数据库（从建库至 2022 年 1 月，2023 年 7 月和 2025 年 2 月更新），使用医学主题词（MeSH）及自由文本词（包括同义词和商品名）检索 CML 和 6 种 TKI 相关文献，检索策略详见补充文件 1。本研究遵循系统评价和 Meta 分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）格式报告。
2. 纳入标准：研究对象为年龄≥18 岁的慢性期 CML 患者，接受伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼或阿西米尼布治疗，并分别报告每种 TKI 治疗下患者出现症状的患病率（比例）。
3. 研究筛选：由两名作者（YS 和 PS 或 ML）独立筛选研究，先筛选标题和摘要，再筛选全文。前瞻性研究若摘要提及症状或不良反应，则进行全文筛选以确定是否包含患者报告的症状。作者间比对全文筛选结果，讨论分歧直至达成共识，并检查纳入文章和系统评价的参考文献列表。
4. 数据提取：由一名研究人员（PS 或 ML）提取或计算数据，包括报告任何严重程度症状的患者比例（患病率）。必要时从图表中提取或计算比例。分析中重度症状时，提取患者在四点量表上选择前两个选项的比例。若有多个时间点的比例数据，选取 12 个月的数据。将不同文章中描述方式不同的症状统一归类，详细描述一般症状（如将疼痛细化为肌肉骨骼疼痛、腹痛等）。同时提取研究类型、问卷类型、样本量、治疗特征、中位年龄、性别、共病和合并用药等信息。
5. 质量评价：两名研究人员（PS 和 ML 或 YS）使用改编版的纽卡斯尔 - 渥太华量表（Newcastle Ottawa Scale）独立评估研究质量，通过讨论解决意见分歧。该量表用于评估抽样、样本量、应答率、测量工具和结局评估。本研究认为混杂因素评估和统计检验不适用于数据，得分 < 5 分为低质量研究。
6. 统计分析：使用 Stata 17 软件，采用随机效应模型对每种 TKI 治疗下症状的患病率进行荟萃分析。将零患病率赋值为 0.5 纳入分析，根据样本量和患病率计算患病率的标准误差。使用 I2 统计量评估统计异质性，I2>50% 为高度异质性，25 - 50% 为中度异质性，<25% 为低度异质性。评估组间患病率差异，包括研究间的间接比较。为减少比较次数导致的假阳性结果，设定组间差异显著性水平为 p<0.01。对每种 TKI 的三种最常见症状进行敏感性分析，排除低质量研究。对尼洛替尼，还针对焦虑、抑郁和疼痛症状进行敏感性分析，若 p<0.05，则将低质量研究排除在荟萃分析之外。对至少 5 篇文章描述的症状进行随机效应 Meta 回归分析，探索异质性，分别检验与人群特征相关的多个协变量（中位年龄、男性比例、中位治疗持续时间、共病患病率、合并用药患病率）。若有≥10 项研究提供选定协变量数据，则进行多元 Meta 回归。

研究结果

1. 检索结果与研究选择：最终纳入 11 项研究，共 2987 例患者。其中 7 项关于伊马替尼（1795 例患者），4 项关于达沙替尼（233 例患者），6 项关于尼洛替尼（509 例患者），2 项关于博舒替尼（450 例患者），阿西米尼布和普纳替尼无相关研究纳入。66 项研究因未报告原始患者数据、未提供特定症状数据、未按症状 / TKI 报告患病率等原因被排除。
2. 研究特征：11 项纳入研究中，4 项在过去五年发表。使用的问卷包括欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）生活质量问卷 C30、CML24（EORTC QLQ-C30，EORTC QLQ-CML24）、EuroQol 5D（EQ- 5D）、癌症治疗功能评估白血病问卷（Functional Assessment of Cancer Therapy - Leukemia，FACT-Leu）、MD 安德森慢性髓性白血病症状量表（MD Anderson Symptom Inventory for chronic myeloid leukemia，MDASI-CML）、患者健康问卷 - 9（Patient Health Questionnaire- 9，PHQ- 9）和通用问卷。各研究中每种 TKI 治疗的样本量从 9 到 859 不等，治疗持续时间差异大，部分研究纳入新开始 TKI 治疗的患者，最长中位治疗持续时间为 5 年。多数研究中至少一半患者此前接受过不同 TKI 治疗。患者中位年龄为 40 - 63 岁，男性患者比例为 46 - 63%。5 篇文章报告共病率为 26 - 60%，3 篇文章报告合并用药率为 15 - 73%。
3. 质量评价：7 项研究质量评分达到中等或更高，但无研究获得满分 7 分，因患者报告结局评估仅得 1 分。4 项研究（[6, 34, 41, 43]）因样本代表性存疑、无应答者数量多或症状登记工具未经验证，质量评分较低。
4. 荟萃分析患者报告的毒性症状患病率：11 项研究报告了伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或博舒替尼治疗期间 47 种不同严重程度的症状，荟萃分析患病率范围为 5.0 - 71.2%。伊马替尼治疗中，疲劳（71.2%，95% 置信区间 [95% CI]：59.7–82.7%，I2=95.2%，5 项研究）、水肿（69.3%，95% CI：60.8–77.9%，I2=89.5%，5 项研究）和肌肉酸痛（65.2%，95% CI：47.2–82.5%，I2=97.8%，5 项研究）是最常见症状；达沙替尼治疗中，疲劳（64.1%，95% CI：44.5–83.7%，I2=89.7%，4 项研究）、尿频（53.8%，95% CI：45.1–62.6%，I2=0%，2 项研究）和肌肉骨骼疼痛（52.0%，95% CI：26.5–77.5%，I2=92.9%，2 项研究）最常见；尼洛替尼治疗中，疲劳（67.0%，95% CI：59.0–75.1，I2=60%，5 项研究）、尿频（63.3%，95% CI：46.1–80.1%，1 项研究）和皮肤瘙痒（53.5%，95% CI：44.7–62.3%，I2=42.3%，2 项研究）最为常见。博舒替尼相关研究较少，仅疼痛和焦虑 / 抑郁有研究数据，效应估计值分别为 37.1%（95% CI：30.9–43.2%，I2=51.6%，2 项研究）和 44.1%（95% CI：24.1 - 64.1%，I2=96.3%，2 项研究）。多数症状研究间异质性较高，伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼症状异质性中位数及范围分别为 87.3%（0.0–97.8）、55.3%（0.0–97.6）、62.0%（0.0–90.9）和 73.9%（51.6–96.3）。5 项研究报告了 1973 例患者在四点量表上的中重度症状比例。伊马替尼治疗中，眼问题（34.0%，95% CI：24.4–43.6%，1 项研究）、尿频（33%，95% CI：23.6–42.4%，1 项研究）和水肿（31.0%，95% CI：23.5–38.5%，I2=86.1%，3 项研究）是最常见的中重度症状；达沙替尼治疗中，疲劳（25.3%，95% CI：? 1.2–57.7%，I2=95.2%，2 项研究）、体重变化（24.0%，95% CI：15.6–32.4%，1 项研究）和尿频（19.0%，95% CI：11.0–27.0%，1 项研究）最常见；尼洛替尼治疗中，疲劳（25.6%，95% CI：16.8–34.4%，I2=68.8%，2 项研究）、皮肤瘙痒（24.0%，95% CI：17.7–30.3%，1 项研究）和疼痛（22.0%，95% CI：14.6–29.5%，1 项研究）是最常见的中重度症状。伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼中重度症状研究的异质性中位数分别为 45.8%（0–96.4）、22.1%（0–95.2）和 41.8%（0–91.1）。
5. 敏感性分析：排除 4 项低质量研究后，未显著改变每种 TKI 最常见症状的荟萃分析效应估计值，因此所有研究均纳入荟萃分析。
6. 不同 TKI 类型症状患病率差异：间接比较发现，伊马替尼治疗的患者在腹胀、腹痛、乳房疼痛 / 肿胀（女性）、性欲减退、腹泻、水肿、干眼、发色改变、月经过少、肌肉痉挛 / 酸痛、恶心、疼痛或肤色改变（任何严重程度和 / 或中重度）等症状的发生率显著高于达沙替尼和尼洛替尼。伊马替尼治疗的患者肌肉骨骼疼痛、呕吐和体重增加的发生率高于尼洛替尼；尼洛替尼治疗的患者乳房疼痛 / 肿胀（女性）、干眼、月经过少和皮肤瘙痒的发生率高于达沙替尼；达沙替尼治疗的患者中重度记忆问题的发生率高于伊马替尼和尼洛替尼。虽发现一些临床相关差异（差异幅度≥10%），但均未达到 p<0.01 的统计学显著性。
7. Meta 回归：由于提供协变量数据的研究数量有限，无法进行多变量 Meta 回归。共病和合并用药数据不足，无法进行 Meta 回归，仅伊马替尼治疗的疲劳症状可纳入治疗持续时间进行分析。对伊马替尼和尼洛替尼的疲劳、恶心症状，以及伊马替尼的肌肉痉挛、水肿和腹泻症状进行探索性 Meta 回归。尼洛替尼使用者报告的任何严重程度疲劳症状，中位年龄可解释大部分异质性（51.8%），年龄增加时疲劳患病率估计值降低，其他症状未发现显著变化。

讨论

本研究对慢性期 CML 患者 TKI 治疗期间的症状负担进行了批判性研究。报告了 47 种不同症状在不同 TKI 治疗下的患病率，疲劳是最常见症状，这与先前临床医生报告的不良反应一致。伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼间接比较发现，13 种症状的患病率存在显著差异，总体上达沙替尼和尼洛替尼在症状方面表现优于伊马替尼。
患者报告的真实世界症状有助于深入了解患者治疗体验，影响 CML 患者长期生活质量，改善医患沟通。在因不耐受更换 TKI 治疗或治疗前选择 TKI 时，了解特定 TKI 的症状负担对决策意义重大。同时，真实世界数据可揭示罕见病的毒性症状，区分 TKI 毒性症状与其他因素导致的症状，明确 TKI 剂量与毒性关系，但本研究纳入的研究在剂量、共病、合并用药和治疗持续时间等数据方面缺乏一致性，无法进行深入分析。本研究并非真实世界数据，多数研究存在局限性，如纳入标准严格、研究规模小等。
本研究还发现，TKI 治疗可能导致多种潜在疾病，反映在症状上，但现有问卷可能无法全面捕捉所有症状。与医生使用 CTCAE 评估的毒性相比，本研究中患者报告的症状负担更高，表明医生评估可能低估患者实际经历。
本研究首次定量分析 CML 患者 TKI 治疗期间报告的症状患病率，综合多研究数据进行详细分析是其优势。但目前患者报告结局的测量和报告缺乏共识，纳入研究使用的问卷多样，部分问卷存在局限性，影响研究间的可比性。研究间的比较存在差异，样本量小和未调整的比较增加了结果的不确定性。虽有研究提供补充数据，但仍无法解决现有问题。
当前研究在利用真实世界数据方面处于起步阶段，数据可用性和质量有限。未来应开展更多、更大规模的研究，按 TKI 类型和治疗反应报告毒性症状，而非仅报告生活质量评分。尤其需要补充博舒替尼、普纳替尼和阿西米尼布的数据。此外，本研究 Meta 分析效应量异质性高，反映了临床和方法学的差异。虽发现年龄对尼洛替尼治疗疲劳症状的影响，但因协变量数据有限，无法深入分析其他因素的作用。未来研究应纳入标准化协变量信息，以更好地揭示其对患者症状体验的影响。

研究结论

TKI 治疗期间，患者报告的低级别症状负担较高，三分之一的报告症状在不同 TKI 类型间存在显著差异。尽管证据多为间接且未调整协变量，但这是目前对患者体验最深入的综述，为医患讨论治疗选择时的共同决策提供了重要依据。未来真实世界研究应聚焦于不同 TKI 类型的直接比较，调整协变量，尤其关注阿西米尼布、博舒替尼和普纳替尼。