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急性髓系白血病（AML）治疗面临高复发率难题。研究人员开展 “通过多尺度人类相互作用组网络与群落分析学习 AML 治疗靶点” 的研究，发现 fostamatinib 等潜在治疗候选物，为 AML 治疗研究提供方向，助力新疗法开发。
在白血病的大家族里，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是个十分棘手的 “狠角色”。它源于髓系祖细胞发生突变，这些突变细胞疯狂增殖，还耍赖似的停止分化，导致大量不成熟细胞在骨髓中堆积。目前，AML 的标准治疗方案是将柔红霉素或伊达比星与阿糖胞苷联合使用。对于 60 岁以下的患者，这种疗法能让 60 - 85% 的人实现完全缓解；而 60 岁以上的患者，完全缓解率只有 40 - 60%。更糟糕的是，复发和难治性疾病的情况很常见，由于适应性耐药，60 岁以下患者的 5 年总生存率为 40 - 50%，60 岁以上患者仅为 15 - 20%。这背后的 “罪魁祸首” 之一，就是被称为最小残留病（Minimal Residual Disease，MRD）的耐药白血病细胞亚群，其中的白血病干细胞会在复发时促使 AML 重新生长。由此可见，现有的标准疗法不足以对抗 AML，急需开发新的治疗方法。
传统的新药研发之路漫长又昂贵，发现一种治疗 AML 的新药，大概需要花费 25 亿美元，耗时 13 - 15 年。于是，药物重定位成为了一种极具潜力的策略。药物重定位是指将已获批的药物用于治疗其他疾病，这样可以利用已知药物的安全性、毒性和疗效等信息，大大降低成本和时间。
为了找到治疗 AML 的潜在药物，来自加拿大皇后大学（Queen’s University）的研究人员 Suruthy Sivanathan 和 Ting Hu 开展了一项重要研究，相关成果发表在《BioData Mining》上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：
一是构建多尺度相互作用组网络，整合了 17,660 个人类蛋白质、9,798 种生物学功能、1,661 种药物和 840 种疾病的相关数据，这些数据来源于多个专业数据库，如 Drug Repurposing Hub、DisGeNet 等；二是通过有偏随机游走确定药物或疾病的扩散剖面，以此预测潜在药物候选物；三是结合 L2 范数、L1 范数等五种基线指标筛选药物，并计算ri(d)?rj(c)来确定重要药物候选物；四是使用 CoDA 算法检测网络中的凝聚性和 2 - 模式群落，再用 CRank 算法对群落进行优先级排序。
下面来看具体的研究结果：
- 确定重要药物候选物：研究人员通过计算ri(d)?rj(c) ，确定了 fostamatinib、lasofoxifene、锌和 L - 谷氨酸等重要药物候选物。其中，fostamatinib 在ri(d)?rj(c) 乘法的前 10 和前 20 选定范围内排名第一，前 50 选定范围内排名第二；lasofoxifene 在不同范围内也取得了较好的排名。这些结果表明它们在治疗 AML 方面具有很大的潜力。
- 分析候选物相关的蛋白质和生物学功能：研究人员确定了这些候选物和 AML 的扩散剖面中前 20 个高度访问的蛋白质和生物学功能。例如，fostamatinib 与酪氨酸激酶信号通路相关，涉及 “蛋白质磷酸化”“蛋白质自磷酸化” 等生物学功能；lasofoxifene 与调节钙稳态和基因表达相关。同时，还通过计算蛋白质节点在药物和 AML 扩散剖面中的访问频率的乘积，确定了重要基因。
- 检测优先群落：研究人员观察了前 20 个节点在高度优先群落中的频率，确定了凝聚性和 2 - 模式群落中最频繁出现的群落，并对这些群落进行了 GO 富集分析。结果发现，不同候选物的相关群落涉及不同的生物学过程，如 fostamatinib 的相关群落涉及调节钙离子运输、细胞核中的复合物组装等过程。
在研究结论和讨论部分，多尺度相互作用组网络识别出 fostamatinib 和 lasofoxifene 是治疗 AML 的有力候选物，锌和 L - 谷氨酸也在疾病中发挥了重要作用。通过文献检索发现，这些候选物的作用机制可能与 AML 的发病机制相关，但部分蛋白质在其他组织类型中功能更为显著。此外，研究还确定了一些可能具有潜在治疗意义的群落，但由于研究中仅考虑了前 20 个节点，未来研究可增加节点数量，进一步探索群落特异性通路和 “可药物群落”。
这项研究意义重大，它为 AML 的治疗提供了新的潜在药物和研究方向，多尺度相互作用组网络和网络分析的计算选择过程有助于更高效地进行药物重定位。同时，研究也为后续针对 AML 耐药机制的研究提供了思路，有望推动 AML 治疗领域的进一步发展，为众多 AML 患者带来新的希望。
