综述：纳米颗粒疗法靶向治疗糖尿病中的氧化应激和炎症

本文聚焦纳米颗粒（NPs）在糖尿病治疗中的应用。高血糖引发氧化应激和炎症，导致糖尿病并发症。NPs 具有抗炎、抗氧化特性，可改善治疗效果。文中探讨其作用机制、应用效果，也指出面临的挑战，为糖尿病治疗研究提供重要参考。

　　

纳米颗粒疗法靶向治疗糖尿病中的氧化应激和炎症

背景

糖尿病与氧化应激和炎症密切相关，高血糖是 “罪魁祸首”。它会促使活性氧（ROS）大量产生，当 ROS 生成超过身体抗氧化防御能力时，就会引发氧化应激。氧化应激会损伤蛋白质、脂质和 DNA，加速糖尿病并发症的发展。像葡萄糖自身氧化、多元醇途径激活以及晚期糖基化终末产物（AGEs）形成等过程，都会显著增加 ROS 的产生。此外，随着年龄增长，线粒体功能障碍，三磷酸腺苷（ATP）生成减少，ROS 却不断增多，让情况雪上加霜。

氧化应激对糖尿病的影响是多方面的。它会损害胰岛 β 细胞的功能，减少胰岛素分泌，还会导致胰岛素抵抗，让身体无法正常利用胰岛素来调节血糖。同时，ROS 诱导的炎症和血管损伤会引发糖尿病视网膜病变、肾病、心血管疾病等多种并发症。慢性高血糖会释放促炎细胞因子，进一步加剧炎症反应。而多元醇途径、蛋白激酶 C（PKC）激活、己糖胺途径等代谢途径的异常，会持续产生 ROS，削弱抗氧化防御能力。

纳米颗粒（NPs）因其独特的小尺寸、大表面积和可修饰性，在糖尿病治疗领域备受关注。它可以精准控制胰岛素或其他药物的释放，改善药物代谢动力学，减少给药频率。通过定制，NPs 能靶向作用于胰腺 β 细胞，提高治疗效果，降低副作用。目前，科研人员正在探索 NPs 用于口服胰岛素递送，保护胰岛素免受胃酸破坏，促进其在肠道的吸收，还尝试将其用于透皮贴剂，实现连续血糖监测和胰岛素释放。此外，NPs 还能增强葡萄糖传感器的灵敏度和准确性，甚至可以输送促进胰腺 β 细胞再生或胰岛素生成的基因，虽然这还处于实验阶段，但前景广阔。

一些具有抗炎或抗氧化特性的 NPs，在减少糖尿病并发症方面展现出潜力，比如用于治疗糖尿病神经病变、心血管疾病，还能加速糖尿病溃疡的愈合。不过，目前仍需提高 NPs 的生物相容性和安全性，优化其功能化，并开展更多临床试验来评估其疗效。

NPs 的抗炎特性

1. 聚合物胶束和金属氧化物 NPs：聚合物胶束由两亲性分子构成，能够靶向特定组织，减轻炎症。金属氧化物 NPs（如氧化锌）则可以调节炎症通路，发挥抗炎作用。
2. 氧化铈 NPs（CeNPs）：CeNPs 具有很强的抗炎特性，能够有效降低细胞因子的影响，减轻炎症反应。
3. 脂质基 NPs：这类 NPs 可以将抗炎药物输送到特定组织，降低全身炎症水平。
4. 姜黄素：姜黄素是一种天然的抗炎化合物，但口服时生物利用度较低。将其封装在 NPs 中，能显著提高稳定性和生物利用度，有效减少促炎细胞因子的产生，抑制核因子 κB（NF-κB）信号通路，调节免疫细胞的激活，从而减轻炎症反应。同时，姜黄素还具有抗氧化作用，能减少体内 ROS 的产生，增强免疫反应。研究发现，姜黄素 NPs 可以显著延缓糖尿病性白内障的进展，降低高血糖，提高谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。
5. 金属 NPs：金（AuNPs）和银（AgNPs）等金属 NPs 在抗感染和抗炎方面研究广泛。AuNPs 具有内在的抗炎特性，能抑制巨噬细胞的刺激，减少炎症介质的释放，还可作为药物和基因载体。AgNPs 不仅具有抗菌作用，还能通过下调促炎细胞因子，促进细胞增殖和迁移，减轻糖尿病伤口的炎症，促进伤口愈合。氧化锌（ZnO）NPs 等金属 NPs 也具有抗糖尿病特性，能减轻氧化应激，提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖利用，对缓解糖尿病相关并发症、减轻胰岛素抵抗效果显著，尤其在治疗糖尿病肾病方面潜力巨大。
6. 包裹抗氧化剂的聚合物 NPs：由生物相容性聚合物（如聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物，PLGA）制成的 NPs 可以包裹槲皮素、白藜芦醇、维生素 E 等天然抗氧化剂，保护它们不被降解，增强其向靶组织的递送能力，从而中和 ROS，减少氧化损伤。富勒烯是一种碳基 NPs，具有强大的抗氧化能力，能有效减少糖尿病中的氧化应激，但在生物系统中它既可以是抗氧化剂，也可能表现出氧化作用。此外，还有一些两性离子聚合物 NPs，能够增强胰岛素肽的药理作用，有望减少胰岛素给药频率。
7. 抗氧化 NPs：脂质体作为微小的囊泡，可以携带抗氧化剂，并在体内靶向部位释放。树枝状聚合物是具有抗氧化特性的分支状 NPs，能够捕获 ROS，其高度可定制的特性使其在对抗糖尿病氧化应激方面很有前景。聚合物 NPs 可以持续携带和递送抗氧化剂，在减少糖尿病并发症、改善患者预后方面发挥重要作用。AuNPs 既能减少 ROS，保护细胞免受氧化损伤，又能抑制促炎分子，降低糖尿病相关的慢性炎症，有助于改善胰岛素敏感性，减少并发症。

联合疗法

将抗炎和抗氧化 NPs 结合使用，可以产生协同效应，同时应对炎症和氧化应激。例如，同时递送姜黄素和槲皮素的 NPs，能够针对糖尿病并发症涉及的多个途径发挥作用，提供更全面的治疗方案。槲皮素可以调节整体葡萄糖稳态，抑制肠道葡萄糖吸收，增强胰岛素分泌和敏感性，改善外周组织的葡萄糖利用。姜黄素也具有抗糖尿病特性，能抑制 α- 和 β- 葡萄糖苷酶以及 α- 淀粉酶的活性，减轻糖尿病血管炎症。联合使用姜黄素和槲皮素，对糖尿病大鼠不同组织中的溶酶体酶产生影响，还能显著降低糖尿病大鼠的血浆葡萄糖水平。

研究人员还在开发多功能 NPs，使其携带抗炎和抗氧化剂，并能根据特定刺激（如炎症组织中的 pH 变化或升高的 ROS 水平）释放药物，实现靶向高效治疗。此外，通过改变 NPs 的物理化学性质（如直径、形态、表面电荷和表面特征），可以提高其靶向能力，增强治疗效果。

NPs 在糖尿病并发症中的应用

1. 糖尿病神经病变：在动物模型中，具有抗炎和抗氧化特性的 NPs 能够减轻神经炎症，缓解疼痛，改善神经功能。例如，包裹姜黄素的 NPs 可以降低背根神经节卫星胶质细胞（SGCs）上 P2Y12 受体的上调，减轻糖尿病大鼠的机械和热痛觉过敏。临床研究也发现，短期补充纳米姜黄素可以减轻 2 型糖尿病（T2DM）患者糖尿病感觉运动多发性神经病变（DSPN）的严重程度，降低血清空腹血糖（FBS）和糖化血红蛋白（HbA1^c）水平。
2. 糖尿病心血管疾病：治疗性 NPs 可以减轻血管炎症，改善内皮功能，降低动脉粥样硬化的风险，这对糖尿病患者至关重要。研究表明，PSS-NP 能够显著改善糖尿病心肌病（DCM）大鼠的心室壁运动和心脏收缩舒张功能，改善心肌微血管内皮细胞的超微结构，增加血清中内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和血管内皮生长因子 A（VEGFA）的水平，减轻血管内皮损伤。
3. 糖尿病伤口愈合：NPs 可以添加到伤口敷料中，促进糖尿病溃疡的愈合。它具有抗菌作用，能够促进血管生成和组织再生，有效推动伤口愈合进程。
4. 糖尿病肾病：NPs 在治疗糖尿病肾病（DN）方面展现出潜力，能够减轻肾脏炎症和纤维化，改善肾功能，预防肾脏进一步损伤。一些 NPs 可以恢复肾细胞中氧化剂和抗氧化剂的平衡，有望逆转肾病。
5. 糖尿病视网膜病变：NPs 能够将药物靶向递送至视网膜，减少氧化应激和炎症，对改善视网膜健康、保护视力具有重要作用，在糖尿病视网膜病变的治疗中意义重大。

挑战和未来方向

虽然治疗性 NPs 前景广阔，但仍面临诸多挑战。其长期安全性和潜在毒性需要深入评估，NPs 与生物系统的相互作用复杂，目前缺乏标准化的安全评估参数。将临床前模型中的研究成果转化为临床实践，还需要更多的临床试验来确定其在人体中的疗效和安全性。纳米药物的开发面临着生物安全性、高成本和生产规模扩大等问题，而且针对个体基因组的治疗还存在伦理、社会和法律挑战。

不过，随着纳米技术的不断进步，未来有望实现个性化治疗，根据个体的炎症和氧化应激特征定制 NPs，优化治疗效果。同时，需要开发高效、经济的合成技术，实施严格的标准化协议，以解决 NPs 在生产和应用中的问题。

总之，治疗性 NPs 为解决糖尿病相关的炎症和氧化应激问题提供了创新方法，有望减轻糖尿病并发症，提高患者生活质量。但在充分发挥其治疗潜力之前，必须解决毒性、稳定性、免疫相互作用、靶向性、监管合规等一系列挑战，通过进一步的研究和创新，推动糖尿病治疗领域的发展。