SIRT2介导ANXA2去乙酰化通过激活保护性自噬降低肝细胞癌对多纳非尼敏感性的机制研究

针对肝细胞癌(HCC)化疗耐药难题，研究人员揭示了多纳非尼(donafenib)通过下调cyclin E/CDK和p300双重激活SIRT2，促使ANXA2在K81/K206位点去乙酰化，削弱ANXA2-mTOR结合进而抑制mTOR磷酸化，最终触发保护性自噬导致药物敏感性降低的分子机制。该发现为逆转HCC耐药提供了ANXA2乙酰化调控新靶点。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其癌细胞常通过巨自噬(autophagy)途径促进肿瘤进展和化疗抵抗。研究发现膜联蛋白A2(ANXA2)在调控自噬过程中扮演关键角色。最新证据表明，多纳非尼(donafenib)能通过双重机制激活去乙酰化酶SIRT2：一方面下调细胞周期蛋白E(cyclin E)/CDK复合物促使SIRT2去磷酸化，另一方面抑制乙酰转移酶p300导致SIRT2自身去乙酰化。活化的SIRT2进而催化ANXA2蛋白K₈₁和K₂₀₆位点去乙酰化修饰，显著减弱ANXA2与雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的结合能力，最终降低mTOR磷酸化水平及其活性。这种级联反应会诱发保护性自噬，使得HCC细胞对多纳非尼产生耐药性。临床数据分析显示，ANXA2 K₈₁/K₂₀₆位点的去乙酰化程度与HCC患者不良预后呈正相关。值得注意的是，选择性抑制SIRT2可通过增强ANXA2乙酰化水平显著恢复癌细胞对多纳非尼的敏感性。这项研究不仅阐明了多纳非尼耐药的新机制，更提示靶向ANXA2乙酰化/去乙酰化动态平衡可能成为改善HCC治疗效果的突破性策略。