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为解决 CYP11A1 缺乏安全有效抑制剂的问题，研究人员开展药物重新定位研究，发现泊沙康唑是 CYP11A1 抑制剂，能抑制类固醇生成、增强抗肿瘤免疫、限制肺转移，为相关疾病治疗带来新希望。
在医学研究的神秘世界里，类固醇激素就像一把双刃剑。它在调节细胞生理和免疫功能方面发挥着重要作用，然而一旦类固醇生成失调，就如同打开了潘多拉魔盒，会促进癌症的发展。肿瘤微环境（TME）中的类固醇会抑制抗肿瘤免疫反应，帮助癌细胞逃脱免疫系统的监视，使得肿瘤肆意生长和转移。
CYP11A1 作为类固醇生物合成中的关键酶，催化胆固醇转化为孕烯醇酮这一初始且限速的步骤，成为了攻克肿瘤的关键靶点。科学家们深知，抑制 CYP11A1 有望重塑抗肿瘤免疫，但一直以来，安全有效的 CYP11A1 抑制剂却如同稀缺的宝藏，难以寻觅。
在这样的背景下，来自英国剑桥大学等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们致力于寻找新型 CYP11A1 抑制剂，期望能为癌症免疫治疗带来新的曙光。最终，他们发现了泊沙康唑（posaconazole），这一成果意义非凡，相关论文发表在《iScience》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是基于结构的虚拟筛选技术，利用 GOLD 对接套件对 ZINC15 数据库中的化合物进行筛选。随后通过体外细胞实验，使用 Th2 细胞进行 CYP11A1 抑制实验，并运用 ELISA 技术检测孕烯醇酮浓度，以验证筛选结果。在体内实验方面，采用 B16-F10 转移性黑色素瘤小鼠模型，观察泊沙康唑对肿瘤生长和免疫细胞的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- 虚拟筛选与体外验证：研究人员从 ZINC15 数据库的 7190 种化合物中，经过虚拟筛选和严格的体外验证，最终确定泊沙康唑为强效 CYP11A1 抑制剂。通过对 Th2 细胞的实验发现，泊沙康唑抑制孕烯醇酮合成的能力优于目前的金标准抑制剂氨鲁米特（aminoglutethimide），其 IC50值仅为 217.9nM，远低于氨鲁米特的 1080nM。
- 结合机制分析：通过对泊沙康唑与 CYP11A1 结合模式的分析，发现二者形成了多种氢键和疏水相互作用。例如，泊沙康唑的氮原子与 Asn210 残基、氧原子与 Gln377 残基形成氢键，其疏水性结构与活性位点的疏水区域良好匹配，共同稳定了蛋白质 - 配体复合物，有效阻止胆固醇进入 CYP11A1 活性位点，抑制孕烯醇酮的合成。
- 体内抗肿瘤效果：在小鼠肺转移模型实验中，口服泊沙康唑（20mg/kg 体重，每日一次，连续 10 天）显著减少了肺部转移瘤的数量。进一步研究发现，泊沙康唑能够重塑肿瘤微环境中的免疫细胞组成，增加抗肿瘤的 M1 巨噬细胞数量，减少促肿瘤的 M2 巨噬细胞数量；同时，激活 T 细胞，使其表达更多的干扰素（IFN）-γ 和肿瘤坏死因子 α（TNF-α），从而有效抑制肿瘤的进展。
在研究结论和讨论部分，该研究成功地将药物重新定位策略应用于寻找 CYP11A1 抑制剂，发现泊沙康唑具有显著的抑制活性。其独特的分子结构使其在与 CYP11A1 结合时表现出强大的抑制能力，并且在体内实验中展现出良好的抗肿瘤效果。这不仅为研究类固醇生成提供了新的有力工具，也为癌症免疫治疗带来了新的潜在候选药物。
此外，泊沙康唑作为 FDA 批准的抗真菌药物，其安全性和药代动力学已较为明确，这为将其快速转化为临床治疗癌症及其他与类固醇生成相关疾病（如花生过敏）提供了便利。然而，研究也存在一些局限性，如化合物库有待进一步扩大以寻找更有效的抑制剂，需要对其免疫调节的分子机制进行深入研究，以及探究潜在的脱靶效应等。尽管如此，这项研究为后续探索泊沙康唑在免疫调节和癌症预防方面的作用奠定了坚实的基础，有望在未来为更多患者带来新的治疗选择。
