多环芳烃通过AhR-HEGBC正反馈轴促进胆囊癌发生的分子机制研究

胆囊癌(GBC)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，传统治疗手段效果有限。为解决其发生机制不明的问题，研究人员聚焦多环芳烃(PAHs)与长链非编码RNA HEGBC的相互作用，发现PAHs通过激活芳香烃受体(AhR)上调HEGBC表达，形成AhR-HEGBC-CYP1A1正反馈环路，促进胆囊癌细胞增殖、迁移和侵袭。该研究揭示了PAHs/AhR/HEGBC轴在GBC中的关键作用，为靶向治疗提供了新策略，发表于《iScience》。

　　

胆囊癌是全球胆道系统最常见的恶性肿瘤之一，早期诊断困难且预后极差。尽管手术是唯一可能治愈的手段，但多数患者确诊时已进展至晚期，放疗和化疗效果有限。这种严峻的临床现状亟需深入探索胆囊癌发生发展的分子机制。近年来，慢性感染、胆结石和特定化学物质暴露被确认为胆囊癌的危险因素，其中由厌氧菌代谢产生的内源性多环芳烃(PAHs)因其强致癌性备受关注。然而，PAHs如何通过其受体芳香烃受体(AhR)调控胆囊癌进展的具体机制尚不明确。

为解决这一科学问题，衢州市人民医院肝胆外科联合上海多家医疗科研机构的研究团队开展了一项创新性研究。研究人员发现PAHs通过激活AhR上调长链非编码RNA HEGBC的表达，形成AhR-HEGBC正反馈调控环路，进而促进胆囊癌细胞恶性表型。这一重要发现发表于跨学科期刊《iScience》，为胆囊癌的靶向治疗提供了新的理论依据。

研究团队采用了多种前沿技术方法：通过RNA测序(RNA-seq)分析HEGBC过表达细胞的转录组变化；利用靶向代谢组学检测胆囊癌组织中PAHs水平；采用染色质免疫沉淀(ChIP)和RNA免疫共沉淀(RIP)技术验证AhR与HEGBC的相互作用；建立异种移植模型评估PAHs/AhR/HEGBC轴在体内的促瘤效应。研究队列包括110对胆囊癌与癌旁组织，以及15例胆囊炎组织作为对照。

研究结果部分，首先通过临床样本分析发现HEGBC与AhR在胆囊癌组织中显著高表达且呈正相关。RNA-seq分析揭示HEGBC过表达显著富集PAHs-AhR信号通路相关基因。代谢组学检测发现胆囊癌组织中芘和己基苯等PAHs含量显著升高。体外实验证实PAHs以剂量依赖方式促进AhR核转位，并通过AhR依赖性机制增强胆囊癌细胞增殖、迁移和侵袭能力。

机制研究发现AhR可直接结合HEGBC启动子的两个特定位点(-843和-1157)激活其转录。有趣的是，HEGBC又能与AhR蛋白形成转录复合物，增强AhR与自身启动子的结合，形成正反馈调控环路。进一步研究确定细胞色素P450家族成员CYP1A1是该通路的关键下游效应分子。体内实验证实，抑制HEGBC、AhR或CYP1A1均可显著逆转PAHs促进的肿瘤生长和肺转移。

这项研究首次系统阐明了PAHs/AhR/HEGBC/CYP1A1分子环路在胆囊癌发生发展中的核心作用。该发现不仅为理解胆囊癌的发病机制提供了新视角，更重要的是提示了多个潜在治疗靶点：针对厌氧菌的微生态调节、AhR拮抗剂开发、HEGBC靶向干预等。研究也存在一定局限性，如样本量相对有限，动物模型不能完全模拟人类疾病复杂性等。未来研究可扩大临床验证队列，并探索该通路与其他致癌信号的交互作用。

这项由Lei Yuan、Yumeng Zhang等学者合作完成的工作，为胆囊癌这一难治性肿瘤的精准治疗开辟了新途径。特别是发现的内源性PAHs促瘤机制，将环境因素、微生物代谢与表观遗传调控有机联系，体现了多学科交叉研究的创新价值。研究提出的AhR-HEGBC正反馈轴可能成为胆囊癌诊断和治疗的新型分子标志物。