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这篇综述聚焦 ATM 和 p53 在衰老与癌症中的复杂角色。它们通过 ATM-p53 轴维持基因组稳定，突变则导致失衡，引发肿瘤等问题。文中还探讨了针对相关通路的治疗方法，对研究衰老和癌症机制及治疗有重要参考价值。
ATM 和 p53 在衰老与癌症中的作用：基因组完整性的双刃剑
维持基因组稳定性在生命活动中至关重要，它能够及时检测 DNA 损伤，并激活如修复、凋亡或衰老等恰当的细胞反应。这一过程主要由 ATM-p53 轴进行调控。
ATM（Ataxia-Telangiectasia Mutated）是双链断裂的主要传感器。当 DNA 出现双链断裂时，ATM 就会被激活。激活后的 ATM 肩负着两个重要使命：一方面，它积极促进受损 DNA 的修复工作，努力让基因组恢复到正常状态；另一方面，如果 DNA 损伤过于严重无法修复，ATM 会启动细胞凋亡程序，将这些受损细胞清除，以此保证细胞群体的质量，防止携带错误遗传信息的细胞继续增殖。
然而，当 ATM 和 p53 发生突变时，情况就变得糟糕起来。在癌症的发生发展过程中，这种突变打破了原本的平衡状态。ATM 失活会使细胞绕过癌基因诱导的衰老阶段，原本应该停止分裂走向衰老的细胞，此时却获得了继续增殖的机会，逐渐发展成为肿瘤细胞。而 p53 作为一种重要的肿瘤抑制蛋白，发生突变后，失去了对细胞增殖的有效控制，细胞开始不受约束地疯狂增殖，同时对凋亡信号变得更加敏感，这不仅使得肿瘤细胞更容易存活和扩散，还增加了治疗的难度，导致肿瘤出现基因组不稳定、对治疗产生抗性以及不断进展恶化的情况 。
值得注意的是，持续的 ATM 信号传导也会带来不良后果。它会触发衰老相关分泌表型（SASP，Senescence-Associated Secretory Phenotype），SASP 会进一步增强肿瘤微环境的炎症反应。这种炎症环境看似矛盾，却为肿瘤细胞的生长、侵袭和转移提供了有利条件，同时也与衰老相关疾病的发生发展紧密相关，进一步加剧了健康问题。
在治疗方面，化学小分子 p53 激活剂（如 PRIMA-1、Nutlin-3）和 ATM 抑制剂（如 AZD0156、M4076）展现出了一定的潜力。研究发现，在细胞实验和无 p53 的裸鼠实验中，这些化学小分子能够使癌细胞对 DNA 损伤治疗更加敏感，提高治疗效果。不过，ATM 缺失所导致的 ATM/p53 信号变化，其对肿瘤增殖的影响并不完全明确。在某些特定类型的癌症中，ATM 缺失反而可以通过诱导细胞衰老和凋亡，促进 p53 依赖的肿瘤抑制作用。这表明 ATM 缺失的影响具有上下文依赖性，会因肿瘤类型、微环境等因素而有所不同。
在这篇综述中，作者综合了当前关于 ATM 和 p53 在 DNA 修复、细胞凋亡和细胞衰老等过程中协同作用的最新研究成果。深入剖析了 ATM 和 p53 如何在肿瘤抑制和癌症进展中扮演着双重角色，既可能阻止肿瘤发展，又可能在某些情况下助力肿瘤恶化。同时，文章还重点探讨了针对这些信号通路的治疗方法，希望能够充分利用细胞衰老机制，改善癌症治疗效果，为未来的临床治疗和科学研究提供了重要的思路和方向。
