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这篇综述聚焦脑小血管病（cSVD），系统探究循环免疫细胞与 cSVD 影像学标志物的关联。发现促炎单核细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等在 cSVD 中起重要作用，为疾病诊断和预后提供新方向，但仍需更多研究。
引言
脑小血管病（cSVD）涵盖了所有损伤脑部小动脉、小动脉、小静脉和毛细血管的病理过程。它是缺血性和出血性中风的重要病因，也是血管性认知障碍（VCI）的常见病理基础。随着年龄增长，cSVD 的发病率不断上升，给社会和经济带来沉重负担。
目前，cSVD 的病理生理机制尚不完全清楚，治疗手段有限，主要依赖风险因素管理。近年来，炎症和免疫细胞在 cSVD 发展中的作用逐渐受到关注，但免疫细胞组成及其与 cSVD 影像学标志物的关系仍缺乏综合综述。本研究旨在系统梳理现有证据，全面概述 cSVD 患者的免疫细胞组成及其与影像学标志物的关联，并评估现有文献的质量和不足，为未来研究提供建议。
方法
通过 PubMed、Web of Science 和 Embase 搜索引擎进行系统检索，按照 PRISMA-P 标准报告结果。检索于 2024 年 8 月 5 日完成，检索策略如下：
| 搜索引擎 | 检索词 |
|---|
| PubMed | (“Cerebral Small Vessel Diseases”[MeSH Terms:noexp] OR "cerebral small vessel disease*"[Title/Abstract] OR "CSVD"[Title/Abstract]) AND ("Leukocytes"[MeSH Terms] OR "leukocyte*"[Title/Abstract]) NOT (Review[Publication Type]) |
| Web of Science | TS = (“cerebral small vessel disease*” or CSVD) AND TS = (leukocyte*) NOT DT = (review) |
| Embase | ('cerebral small vessel disease*' or CSVD).ti,ab,kf. and (exp leukocyte/ or leukocyte*.ti,ab,kf.) not review.pt |
筛选相关性和符合条件的文献，仅纳入英文的全文原创研究论文。所有符合条件的文章需至少包含一种免疫细胞标记物和一种 cSVD MRI 标记物（如白质高信号（WMH）、腔隙、脑微出血（CMB）、扩大的血管周围间隙（ePVS））。排除非散发性 cSVD 和非人类研究。
从纳入的研究中提取第一作者、发表年份、研究人群 / 设计、cSVD 和循环免疫细胞的测量方法及结果等数据。
结果
文献检索共识别出 79 篇独特文章，经标题 / 摘要筛选排除 60 篇，通过参考文献列表检索新增 4 篇符合条件的研究，最终 23 篇文章进入全文评审，排除 5 篇后，18 篇文章纳入本系统综述。筛选流程和排除原因见补充图 1（文中未提及，假设为筛选流程图）。
多项研究调查了 cSVD 患者和有 cSVD 影像学标志物个体的白细胞（WBC）计数，但结果不一致。多数研究发现 cSVD 患者与对照组、有 cSVD 标志物参与者与对照组之间 WBC 计数无显著差异。不过，蔡等人发现动脉硬化性 cSVD（acSVD）患者循环 WBC（主要是中性粒细胞）中趋化因子受体、黏附分子和血脑屏障（BBB）损伤相关基质金属蛋白酶水平较高。南等人的回顾性研究表明 WBC 计数与 WMH 体积相关，而诺兹等人的前瞻性研究则未发现此关联。此外，田等人发现高深部髓静脉（DMV）评分组 WBC 计数较低，且 WBC 计数与 DMV 评分相关，但 DMV 与 cSVD 总负担或传统影像学标志物的关联不紧密。
中性粒细胞计数在 cSVD 标志物参与者或 cSVD 患者与对照组之间结果不一致。部分研究发现中性粒细胞计数与 WMH 体积呈正相关，而蒋等人则未发现此关联。同时，中性粒细胞计数还与腔隙、基底节区中度至重度 ePVS 呈正相关，但与 CMB、严重基底节区 ePVS 无关联。田等人还发现高 DMV 评分组中性粒细胞计数下降，且与 DMV 评分无关联。
多数研究报道 cSVD 患者或有 cSVD 标志物参与者的总单核细胞计数增加，但结果不一致。单核细胞与传统 cSVD 影像学标志物存在关联，如南等人和肖等人的研究表明单核细胞计数与 WMH 体积相关，但肖等人发现单核细胞与 WMH 体积进展无关。诺兹等人将单核细胞分为经典（CD14++CD16?）、中间（CD14++CD16+）和非经典（CD14+CD16++）亚群，发现中间单核细胞与 WMH 呈正相关，且单核细胞细胞因子产生能力与 WMH 发展相关。此外，单核细胞与腔隙、CMB 无关联，高 DMV 评分组单核细胞计数下降且与 DMV 评分无关联。奥伯海登等人发现 cSVD 患者单核细胞激活，但与 cSVD 严重程度无相关性。单核细胞与高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的相互作用促使单核细胞与 HDL 比值（MHR）成为潜在的炎症功能标志物，李等人发现 cSVD 患者 MHR 较高，但与 cSVD 风险无关，而南等人在健康参与者中发现 MHR 与 WMH 体积、腔隙和 CMB 相关。
cSVD 标志物参与者或 cSVD 患者与对照组之间总淋巴细胞计数大多无显著差异。淋巴细胞计数与 WMH 体积、进展以及 CMB、腔隙均无关联。田等人发现高 DMV 评分组淋巴细胞计数下降且与 DMV 评分相关。鲁尔等人发现高血压 cSVD 患者 T 细胞计数和血管生成性 T 细胞（Tang，CD3+/CD31+/CD184+淋巴细胞）计数降低，且较高的 T 细胞和血管生成性 T 细胞计数与无 cSVD 相关。
于等人发现 acSVD 患者伴有重度 WMH 时自然杀伤细胞（NK 细胞）数量增加，体外实验表明 NK 细胞可通过免疫突触与 BBB 内皮细胞上的 ICAM1 结合，释放组织蛋白酶 D（CTSD）加重 BBB 损伤。但目前仅这一项研究报道了 acSVD 患者的 NK 细胞计数，需更多研究证实。
中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）在 cSVD 患者和有 cSVD 标志物参与者中升高。多项研究表明 NLR 与 WMH 相关，包括脑室周围 WMH（PWMH）和深部 WMH（DWMH），且与 WMH 体积进展有关，但也有研究未发现此关联。NLR 与腔隙、CMB 大多无关联，与不同脑区的 ePVS 相关，且与 cSVD 患者的认知障碍呈正相关。
淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）在 cSVD 患者中较低，在有 cSVD 影像学标志物个体中，高 WMH 分级者 LMR 降低。较高的 LMR 与 WMH 体积进展较慢相关，但与 CMB、腔隙无关。
讨论
循环免疫细胞在 cSVD 的发生和发展中可能起着关键作用。总 WBC 计数与 cSVD 影像学标志物的关联不一致，提示其可能不是 cSVD 进展的可靠指标，研究单个免疫细胞群体有助于更深入了解 cSVD 的炎症过程。
单核细胞是 cSVD 进展的关键参与者，中间单核细胞亚群具有更强的炎症特征。虽然总单核细胞计数与影像学标志物的关联不确定，但中间单核细胞与 WMH 的正相关表明其在 cSVD 中的重要性，MHR 也显示出与多种 cSVD 标志物的显著关联，未来应进一步研究单核细胞亚群及其激活状态在疾病进展中的作用机制。
不同循环免疫细胞之间的比值比单个血细胞计数与 cSVD 标志物的关联更紧密、更一致。NLR 与 WMH 体积、不同脑区 ePVS 呈正相关，LMR 与 WMH 体积进展较慢相关，提示其在脑血管病理中的潜在保护作用。此外，NLR 还与 cSVD 患者的认知障碍相关，具有作为预后标志物的潜力。
研究结果的差异可能源于多种因素。多数研究采用回顾性、单中心、横断面设计且样本量小，易产生选择偏倚，无法确定因果关系；目前研究未考虑全身炎症的动态变化，cSVD 是慢性疾病，需要纵向研究来揭示其动态炎症机制；cSVD 患者的详细免疫表型分析不足，应深入研究免疫细胞的激活状态、功能能力和相互作用；现有研究对 WMH 的关注较多，未来应综合考虑新的影像学特征（如 DMV、自由水、PSMD）和传统标志物，以全面了解疾病；研究人群存在差异，部分研究针对确诊 cSVD 患者，部分针对有影像学标志物但未确诊的人群，理解两种研究类型中的关联对确定治疗靶点至关重要；免疫细胞计数还可能受潜在疾病或药物影响，本综述未考虑这些共病因素。因此，需要开展全面的前瞻性研究，包括详细的免疫表型分析、标准化的神经影像学方案以及特定免疫细胞群体与不同 cSVD 表现的关联研究，以明确免疫细胞作为生物标志物和治疗靶点的潜力，循环免疫标志物在识别 cSVD 高危人群方面具有一定价值。
结论
循环免疫细胞与 cSVD 标志物之间的关系尚未完全明确。现有证据表明促炎单核细胞以及 NLR、MHR、LMR 等比值在 cSVD 的炎症过程中发挥作用，具有作为创新诊断和预后靶点的潜力。但研究结果存在不一致性，需要进一步研究来阐明这些标志物与疾病进展的确切关系。
