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遗传性软脑膜转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR-LA）诊断困难，研究人员通过回顾病例、分析影像及文献，发现携带 TTR 基因 c.265T>C（p.Y89H）突变患者的临床与影像特征，多模态成像有助于诊断，为该病诊疗提供新依据。
在神秘的医学领域中，有一种罕见的疾病 —— 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR），它如同隐匿在黑暗中的 “幽灵”，悄无声息地影响着人们的健康。hATTR 是一种常染色体显性遗传疾病，由转甲状腺素蛋白（TTR）基因突变引发，会累及多个系统。其主要表型包括转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病（hATTR-PN）、转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（hATTR-CM）等，而遗传性软脑膜转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR-LA）则是其中一种更为罕见且主要侵袭中枢神经系统的表型。
hATTR-LA 通常在患者生命后期发病，由于临床表现差异大且缺乏特异性，往往到疾病中晚期才进行组织病理学和基因检测，这导致误诊情况频发。例如，患者的症状可能多种多样，容易与其他疾病混淆，使得早期准确诊断成为一大难题。此外，TTR 基因突变会引发 TTR 结构异常和沉积，目前全球已发现 TTR 基因与 200 多种表型相关，但不同种族和基因型之间存在显著的临床异质性，如发病率、发病年龄、临床特征等方面都有所不同。这些问题严重阻碍了对 hATTR-LA 的深入了解和有效治疗，因此，开展相关研究迫在眉睫。
为了攻克这些难题，天门市第一人民医院的研究人员挺身而出。他们开展了一项针对 hATTR-LA 的研究，通过全面回顾性评估，结合详细的临床记录、多模态神经影像学检查结果，并对文献进行系统回顾，深入探究这种罕见疾病。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，收集患者的临床资料，包括基本信息、症状、实验室检查、超声心动图和肌电图结果等，并采集血液样本。然后，进行腰椎穿刺脑脊液检查，检测脑脊液中的蛋白含量等指标。此外，利用 CT 和 MRI 等多模态神经影像学技术对患者进行检查，观察脑部和脊髓的影像学变化。最后，采用 Sanger 测序法对 TTR 基因进行检测，确定是否存在突变。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 病例介绍：一位 55 岁男性患者，因 “发作性右上肢麻木 7 年，加重 3 天” 入院。他有着复杂的病史，7 年前首次出现右上肢麻木，随后症状反复发作，还逐渐出现双手震颤等症状。入院检查发现，患者存在认知障碍、言语流畅性障碍、右侧鼻唇沟变浅等多种体征。辅助检查显示，脑脊液蛋白升高，CT 检查发现双侧外侧裂和额叶脑沟出现高密度信号，后续 MRI 检查则显示软脑膜明显强化，累及多个部位，肌电图提示神经传导速度异常，基因检测发现 TTR 基因外显子 3 存在杂合 c.265T>C（p.Y89H）突变，该突变被判定为致病性突变。
- 疾病特征分析：在中国，TTRFAP 的主要临床表型是轴突感觉运动周围神经病，少数病例会累及脑膜。hATTR-LA 患者的周围神经损伤通常较轻，部分患者会出现玻璃体混浊，实验室检查可见脑脊液蛋白升高。该疾病一般心脏受累程度较轻，总体预后相对较好。本次研究中的患者以中枢神经系统损伤起病，伴有周围神经损伤，但无明显的自主神经、心脏或肾脏受累，符合 hATTR-LA 的临床特征。
- 诊断与鉴别诊断：hATTR-LA 的诊断金标准是组织检查和基因检测。全球已发现 200 多种 TTR 基因突变，不同地区的常见突变类型有所不同。在中国，常见的基因型包括 Gly83Arg、Val30Met 等。p.Y89H 突变在中国此前未见报道，该突变主要影响软脑膜和眼睛，患者初期可能出现短暂的局灶性神经发作、癫痫、视力下降等症状，后期会发展为认知障碍和共济失调。在影像学方面，hATTR-LA 有着独特的表现，早期可能无明显特征，CT 可见软脑膜增厚和钙化，MRI 增强扫描可显示软脑膜和脊膜均匀增厚、呈光滑线性强化，且对比剂漏出的可能性增加。此外，还需要与多种具有相似影像学特征的疾病进行鉴别诊断，如蛛网膜下腔出血（SAH）、脑淀粉样血管病（CAA）、结核性脑膜炎、肿瘤性脑膜炎和神经结节病等。通过综合分析影像学特征、感染检查结果、是否存在原发性恶性肿瘤以及基因检测结果等，可以有效区分 hATTR-LA 与其他疾病。
研究结论和讨论部分具有重要意义。hATTR-LA 是一种常染色体显性遗传性疾病，其诊断依赖于典型的临床表现、家族史、病理学检查、基因检测和多模态成像。多模态成像这种非侵入性检查方法为 hATTR-LA 的诊断提供了有价值的信息，有助于提高诊断准确性。由于 TTR 基因突变的临床异质性在不同种族和基因型之间差异显著，对于原因不明的软脑膜增厚患者，提倡进行基因筛查，这对于早期发现疾病、改善患者管理策略至关重要。尽管该研究存在一些局限性，如受设备限制未进行血管造影后光谱成像、单病例设计存在局限性等，但随着临床指南对 hATTR 淀粉样变种族和地理差异的重视，以及治疗方法的不断进步，如基于 CRISPR 的 TTR 沉默疗法等，还有人工智能辅助的多模态成像技术的应用，这些都为 hATTR 包括 hATTR-LA 的早期识别和管理带来了新的希望，有望进一步提高对这种罕见疾病的诊疗水平，为患者带来更好的预后。
