精准给药新突破：体外评估与模拟助力头孢吡肟 - 他尼硼巴坦在 CRRT 患者中的合理应用

本文聚焦头孢吡肟 - 他尼硼巴坦（cefepime - taniborbactam）在持续肾脏替代治疗（CRRT）患者中的给药问题。通过体外 CRRT 模型测定跨膜清除率（CLTM），经蒙特卡罗模拟（Monte Carlo Simulation）得出不同滤过率下的最佳给药方案，为临床合理用药提供关键参考。

　　

研究背景

革兰阴性菌的多重耐药问题日益严峻，严重威胁全球公共健康。β- 内酰胺酶会降低 β- 内酰胺类抗生素对革兰阴性菌的疗效。他尼硼巴坦作为一种双环硼酸酯 β- 内酰胺酶抑制剂，与头孢吡肟联合使用，有望为耐药革兰阴性菌感染患者提供新的治疗选择，尤其是针对复杂性尿路感染、医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP） 。

对于抗生素治疗而言，最佳给药剂量至关重要。在肾功能正常患者中，头孢吡肟 - 他尼硼巴坦的推荐给药方案为每 8 小时（q8h）静脉输注 2g 头孢吡肟和 0.5g 他尼硼巴坦，每次输注 4 小时用于治疗 HABP 和 VABP。然而，由于头孢吡肟和他尼硼巴坦主要经肾小球滤过清除并随尿液排出，肾功能减退患者需要调整剂量。虽然头孢吡肟和他尼硼巴坦在接受间歇性血液透析患者中的药代动力学已明确，但在接受 CRRT 患者中的药代动力学和给药建议仍有待研究。

CRRT 是重症监护病房中治疗严重急性肾损伤（AKI）的常用方法，相较于间歇性血液透析，它能更精准地控制液体量、逐步纠正代谢异常并维持血流动力学稳定。不过，CRRT 在清除体内多余溶质和液体的同时，也会清除部分药物，因此在用药时必须考虑这一因素，以确保抗生素的有效且安全使用。在缺乏临床数据支持给药建议的情况下，体外 CRRT 模型可用于研究药物在不同滤过率和 CRRT 场景下的吸附和跨膜清除情况，为临床用药提供重要参考 。

研究方法

1. 体外 CRRT 实验：利用 Prismaflex 7.2 控制单元，在连续静脉 - 静脉血液滤过（CVVH）和连续静脉 - 静脉血液透析（CVVHD）两种模式下进行实验。测试了两种不同类型的血液滤过器，分别是 1.4m2 的聚芳醚砜（PAES；Prismaflex HF1400 套装）和 1.5m2 的丙烯腈（AN69；Prismaflex ST150 套装）。在 CVVH 模式下，置换液分别采用 100% 预稀释或 50% 预稀释与 50% 后稀释的方式。所有实验均针对每种模式、流速和滤器类型进行重复实验。
2. 药物准备与给药：将头孢吡肟钠（2g / 瓶）用 10mL 无菌注射用水复溶，他尼硼巴坦（0.5g / 瓶）用 9.5mL 无菌注射用水复溶，配制成储备液后冷冻保存于 - 80°C。实验时，将新鲜解冻的药物注入血液储存器，使头孢吡肟和他尼硼巴坦在血浆中的目标浓度分别达到约 70mg/L 和 20mg/L，这两个浓度是人体静脉输注 2g - 0.5g q8h，每次输注 4 小时后的平均最大血药浓度（C_max）。
3. 降解与吸附研究：通过设置对照模型评估头孢吡肟和他尼硼巴坦在牛全血中 2 小时内的降解情况，降解率低于 20% 被视为可忽略不计，不纳入吸附计算。同时，研究药物对两种血液滤过器（ST150 和 HF1400）的吸附情况，吸附率低于 20% 也被认为可忽略，在蒙特卡罗模拟中不予考虑。
4. 生物分析方法：采用经过验证的液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）方法测定头孢吡肟和他尼硼巴坦的浓度，使用动力学方法（UREAL；Roche Diagnostic Cobas 8000）在 Hartford 医院实验室测定血尿素氮（BUN）浓度。
5. 跨膜清除率计算：按照之前描述的方法计算头孢吡肟和他尼硼巴坦在 CVVH 模式下的筛分系数（SC）和在 CVVHD 模式下的饱和系数（SA），并据此计算两种药物的跨膜清除率（CL_TM）。
6. 统计分析：运用多重线性回归分析（GraphPad Prism 软件版本 10.0.3）评估滤过液流速、滤器类型和 CRRT 模式对头孢吡肟和他尼硼巴坦 CL_TM的影响。
7. 蒙特卡罗模拟与给药建议：进行 1000 例患者的蒙特卡罗模拟（Pmetrics for R），基于 607 名成人（其中头孢吡肟相关数据为 544 人）的群体药代动力学分析参数，评估不同给药方案下的药效学达标概率（PTA）和药物在 24 小时内的药时曲线下面积（AUC_24h） 。模拟旨在确定既能满足药效学靶点要求（头孢吡肟≥43.7%fT>MIC，他尼硼巴坦fAUC/MIC≥4），又能使 AUC_24h处于健康志愿者和患者标准给药（经肌酐清除率校正）AUC 范围 25th - 75th 百分位内的优化给药方案 。

研究结果

1. 降解和吸附研究：在所有实验最长的 120 分钟内，头孢吡肟和他尼硼巴坦在牛全血中的平均降解率均小于 10%。两种药物对血液滤过器的吸附率均较低（即 < 20%），但相较于 AN69 材质的 ST150 滤过器，PAES 材质的 HF1400 滤过器对药物的吸附在数值上更高，且两种滤过器对药物的吸附均在 20 分钟时达到峰值。不过，这些降解和吸附程度均不会对 CL_TM的估算以及头孢吡肟 - 他尼硼巴坦的给药方案产生显著影响。
2. 蛋白质结合：头孢吡肟在牛全血中的蛋白质结合率在所有实验中均为 0%，而他尼硼巴坦的蛋白质结合率为 3.7±3.8%，且两种药物的蛋白质结合均与浓度无关。
3. 跨膜清除率：体外 CRRT 模型中央储存器中头孢吡肟和他尼硼巴坦的起始浓度均值分别为 66.8±6.8μg/mL 和 18.7±1.8μg/mL，与 2g - 0.5g q8h 静脉输注 4 小时后的目标峰值浓度（分别为 70μg/mL 和 20μg/mL）相符。在 CVVH 和 CVVHD 模式下，使用两种滤器时，头孢吡肟和他尼硼巴坦均可自由通过，总体的 SC/SA 值分别为 1.13±0.08 和 1.03±0.07 。不同 CRRT 模式、滤器类型、滤过液流速和置换液稀释点下的 SC 和 SA 值有所差异 。
4. CRRT 变量对 CL_TM的影响：多重线性回归分析表明，滤过液流速、滤器类型和 CRRT 模式均对头孢吡肟和他尼硼巴坦的 CL_TM有显著影响（P<0.05），其中滤过液流速的斜率系数最大，对 CL_TM的影响最为显著。为简化不同滤器和模式下的给药方案，进一步仅针对滤过液流速进行多重线性回归分析，得到简化的线性回归方程：头孢吡肟 CL_TM（L/h） = 0.41 + （0.86× 滤过液流速，L/h）（P<0.0001）；他尼硼巴坦 CL_TM（L/h） = 0.38 + （0.79× 滤过液流速，L/h）（P<0.0001）。基于这些方程进行蒙特卡罗模拟以选择给药方案，并针对不同滤器和模式场景进行敏感性分析，以确保所选剂量在特殊情况下仍为最优 。
5. 剂量优化：通过蒙特卡罗模拟验证了群体药代动力学模型参数的准确性。模拟结果显示，在不同滤过液流速下，不同给药方案的 PTA 和 AUC_24h存在差异 。对于滤过液流速 < 3.5L/h 的情况，头孢吡肟 - 他尼硼巴坦 1g - 0.25g q8h 静脉输注 4 小时的给药方案，可使药物的 AUC_24h与 1 期和 3 期临床试验中标准剂量给药的患者和健康志愿者相似，且在相关最低抑菌浓度（MIC）下，两种药物均有较高的 PTA 。对于滤过液流速≥3.5L/h 的情况，2g - 0.5g q8h 静脉输注 4 小时的给药方案可提供相似的 AUC_24h和最佳的 PTA。此外，在 3 - 4L/h 的滤过液流速下，2g - 0.5g q12h 静脉输注 4 小时的给药方案也能保持较高的 PTA 和相似的 AUC_24h，可作为该流速范围内的一种给药选择 。

讨论

本研究利用体外 CRRT 模型，全面考察了不同 CRRT 模式、滤过液流速、置换液稀释点以及两种临床常用血液滤过器对头孢吡肟 - 他尼硼巴坦 CL_TM的影响。研究发现，两种药物在 CRRT 系统中具有较高的 SA 和 SC 值，基本可自由清除。尽管滤器类型和 CRRT 模式对 CL_TM也有显著影响，但滤过液流速的影响最为关键。因此，可仅依据滤过液流速来确定最佳给药方案，这与之前对其他 β- 内酰胺类药物的研究结果一致 。

在蛋白质结合方面，头孢吡肟在牛血浆中的蛋白质结合率为 0%，与人类中约 20% 的报道有所不同，可能与实验所用牛血批次差异有关。不过，这一结果与 SA 和 SC 值为 1 相符，因为通常只有游离药物才能通过血液滤过器。他尼硼巴坦在牛血浆中的蛋白质结合率为 3.7%±3.8%，低于部分 1 期临床试验中约 12% 的观察值，但与健康志愿者支气管镜检查研究中 0% - 0.7% 的结果一致，也与他尼硼巴坦的 SA/SC 值约为 1 相符 。

基于多重线性回归分析，滤过液流速、滤器类型和 CRRT 模式均为影响两种药物 CL_TM的重要因素。尽管置换液稀释点也会对 CL_TM产生影响，但由于其与 CRRT 模式存在高度共线性，在统计分析中已将其纳入 CRRT 模式进行考量。为简化给药方案，仅针对滤过液流速进行分析，并通过敏感性分析验证了简化模型的可靠性 。

本研究根据分析结果推荐了两种头孢吡肟 - 他尼硼巴坦的给药方案。然而，目前尚无针对接受 CRRT 患者使用头孢吡肟和他尼硼巴坦联合治疗的临床研究。虽然一些小规模研究探讨了头孢吡肟在重症 CRRT 患者中的药代动力学，但仍需更多临床研究来验证本研究推荐的给药方案 。

本研究存在一定的局限性。实验仅使用了两种常用的血液滤过器，结果可能不适用于其他材质的滤过器或回路；由于体外模型的性质，未考虑患者的残余肾功能；模拟仅针对 4 小时输注方案进行，未评估 2 小时输注方案（用于治疗尿路感染）对给药选择的影响；此外，还需开展临床药代动力学研究，以评估残余尿量的影响并验证推荐给药方案的有效性 。

总体而言，本研究表明头孢吡肟和他尼硼巴坦可通过 CVVH 和 CVVHD 经 ST150 和 HF1400 血液滤过器有效清除，其清除率主要取决于滤过液流速。研究推荐的几种治疗肺炎的给药方案，有望实现与肾功能正常、未接受 CRRT 患者相似的优化 PTA 和 AUC 值 。