静脉注射磷霉素在危重症患者中的群体药代动力学研究：基于肾脏替代治疗的剂量优化策略

这篇研究通过整合四项前瞻性观察数据，建立了静脉注射磷霉素在危重症患者中的群体药代动力学（PK）模型。研究创新性地量化了肾脏替代治疗（KRT）模式下透析液流速（QD）和估算肾小球滤过率（eGFRMDRD）对药物清除的影响，提出针对不同KRT模式（持续KRT/间断KRT）的精准给药方案。通过蒙特卡洛模拟验证，明确8 g TID剂量对MIC32-128 mg/L病原体具有杀菌活性（PTA≥90%），为临床治疗多重耐药菌感染提供重要依据。

　　

ABSTRACT
研究团队通过四项前瞻性观察研究，收集了45例危重症患者（含PIKRT 18例、CKRT 15例、非KRT 12例）的727个磷霉素浓度数据。采用两室模型分析显示，体清除率（CL_body）1.6 L/h与透析清除率（CL_KRT）2.0 L/h受eGFR_MDRD和Q_D显著影响。外周分布容积（V_P）随时间线性增长（0.07%/min），尤其见于无尿患者。蒙特卡洛模拟（n=2000）证实，针对肠杆菌科目标AUC_24-48/MIC≥83.3时，8 g TID在KRT患者中对MIC₁₂₈仍保持90%靶标达成率。

INTRODUCTION
危重症状态下病理生理改变会显著影响药物暴露量，尤其对于磷霉素这类亲水性小分子（分子量138 Da）。研究强调现有KRT治疗指南缺乏对透析参数（如Q_D=42-250 mL/min）的系统考量。既往非房室模型研究存在局限性，本研究首次整合CVVHD与PIKRT数据，通过机制性模型区分肾清除与透析清除的贡献。

MATERIALS AND METHODS
患者队列中位eGFR_MDRD为48.4 mL/min/1.73 m²，含22.2%无尿患者。采用NONMEM 7.4软件构建模型，关键创新点包括：

1. 将24小时尿量<100 mL患者的CL_body强制归零
2. 采用幂函数描述Q_D对CL_KRT的非线性影响（θ=0.587）
3. 引入时间协变量解释危重症患者毛细血管渗漏导致的V_P扩张
   模型验证通过pcVPC显示良好预测性能，各研究组拟合误差<15%。

RESULTS
药效学分析揭示两个关键突破点：

1. 时间依赖性指标：4 g TID可使%T_24-48>MIC达69%以上（MIC₆₄）
2. 暴露量依赖性指标：5 g TID在eGFR≤30时AUC/MIC达22.7（MIC₆₄）
   特别值得注意的是，PIKRT组在Q_D=250 mL/min时表现出显著更高的药物清除效率，较CKRT组需增加33%剂量。

DISCUSSION
与既往研究对比，本模型CL_body估值（1.6 vs 0.26 L/h）更接近非危重患者数据，反映eGFR_MDRD方程在ICU环境的适用性修正。临床启示包括：

• 对于CRE感染（MIC₂₅₆），推荐联合用药以降低目标阈值
• 动态监测血清钠（Na⁺）预防高钠血症
• PIKRT治疗日应考虑追加剂量
  模型局限性在于未量化粪便排泄途径，未来需结合游离药物浓度监测完善预测。